01.12.2021 - University of Manchester

Neue Antibiotika durch Genmanipulation

"Wir sind optimistisch, dass unser neuer Ansatz zu neuen Möglichkeiten der Herstellung verbesserter Antibiotika führen könnte, die dringend benötigt werden, um aufkommende arzneimittelresistente Krankheitserreger zu bekämpfen"

Wissenschaftler haben einen neuen Weg zur Herstellung komplexer Antibiotika entdeckt, bei dem das Gen-Editing genutzt wird, um die Wege für künftige Medikamente umzuprogrammieren, die zur Bekämpfung der Antibiotikaresistenz, zur Behandlung vernachlässigter Krankheiten und zur Verhinderung künftiger Pandemien dringend benötigt werden.

Forscher der Universität Manchester haben eine neue Methode zur Manipulation wichtiger Fließbandenzyme in Bakterien entdeckt, die den Weg für eine neue Generation von Antibiotika ebnen könnte.

In einer neuen, in Nature Communications veröffentlichten Forschungsarbeit wird beschrieben, wie CRISPR-cas9-Gene Editing eingesetzt werden kann, um neue nichtribosomale Peptidsynthetase (NRPS)-Enzyme zu erzeugen, die klinisch wichtige Antibiotika liefern. NRPS-Enzyme sind produktive Produzenten von natürlichen Antibiotika wie Penicillin. Bislang war es jedoch eine große Herausforderung, diese komplexen Enzyme zu manipulieren, um neue und wirksamere Antibiotika zu produzieren.

Das Problem der antimikrobiellen Resistenz

Nach Angaben der britischen Regierung verursachen Infektionen aufgrund von Antibiotikaresistenz (AMR) weltweit schätzungsweise 700.000 Todesfälle pro Jahr und werden bis 2050 auf 10 Millionen ansteigen und die Weltwirtschaft 100 Billionen Dollar kosten. AMR bedroht auch viele der UN-Ziele für nachhaltige Entwicklung (SDGs), da bis 2050 zusätzlich 28 Millionen Menschen in extreme Armut getrieben werden könnten, wenn AMR nicht eingedämmt wird.

Nach Angaben des Teams in Manchester könnte das Gen-Editing-Verfahren zur Herstellung verbesserter Antibiotika eingesetzt werden und möglicherweise zur Entwicklung neuer Therapien führen, die im Kampf gegen arzneimittelresistente Krankheitserreger und Krankheiten in der Zukunft helfen. Jason Micklefield, Professor für chemische Biologie am Manchester Institute of Biotechnology, Großbritannien, erklärt: "Das Auftreten von antibiotikaresistenten Krankheitserregern ist eine der größten Bedrohungen, denen wir heute gegenüberstehen."

"Der von uns entwickelte Gene-Editing-Ansatz ist ein sehr effizienter und schneller Weg, um komplexe Fließbandenzyme zu entwickeln, die neue antibiotische Strukturen mit potenziell verbesserten Eigenschaften produzieren können."

Das Potenzial von Antibiotika aus nichtribosomalen Peptiden

Mikroorganismen in unserer Umwelt, wie z. B. im Boden lebende Bakterien, haben nichtribosomale Peptidsynthetase-Enzyme (NRPS) entwickelt, die Bausteine, so genannte Aminosäuren, zu Peptidprodukten zusammensetzen, die oft eine sehr starke antibiotische Wirkung haben. Viele der therapeutisch wichtigsten Antibiotika, die heute in der Klinik eingesetzt werden, sind von diesen NRPS-Enzymen abgeleitet (z. B. Penicillin, Vancomycin und Daptomycin).

Leider tauchen immer wieder tödliche Krankheitserreger auf, die gegen alle diese bestehenden Antibiotika resistent sind. Eine Lösung könnte darin bestehen, neue Antibiotika mit verbesserten Eigenschaften zu entwickeln, die die Resistenzmechanismen der Krankheitserreger umgehen können. Bei den nichtribosomalen Peptidantibiotika handelt es sich jedoch um sehr komplexe Strukturen, die mit normalen chemischen Methoden nur schwer und teuer herzustellen sind. Um dieses Problem zu lösen, nutzt das Team in Manchester das Gen-Editing, um die NRPS-Enzyme so zu verändern, dass Domänen ausgetauscht werden, die verschiedene Aminosäurebausteine erkennen, was zu neuen Fließbändern führt, die neue Peptidprodukte liefern können.

Micklefield fügte hinzu: "Wir sind jetzt in der Lage, durch Gen-Editing gezielte Veränderungen an komplexen NRPS-Enzymen vorzunehmen und alternative Aminosäurevorstufen in Peptidstrukturen einzuführen. Wir sind optimistisch, dass unser neuer Ansatz zu neuen Möglichkeiten der Herstellung verbesserter Antibiotika führen könnte, die zur Bekämpfung neu auftretender arzneimittelresistenter Krankheitserreger dringend benötigt werden."

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