Eisen übertrifft Gadolinium als MRT-Kontrastmittel

24.08.2018

Luke Henderson/Rice University

Wissenschaftler am Rice's Laboratory for Nanophotonics haben Eisenchelate (blau) und Fluoreszenzfarbstoffe (rot) zu mehrschichtigen Gold-Nanomatrioschkas hinzugefügt, um Partikel zu erzeugen, die für die Therapie und Diagnostik von Krankheiten verwendet werden können. Die "theranostischen" Nanopartikel haben einen Kern aus Gold (links), der von Siliziumdioxid bedeckt ist, das das diagnostische Eisen und den Farbstoff enthält, der von einer äußeren Hülle aus Gold bedeckt ist. Die Partikel sind etwa 20 mal kleiner als eine rote Blutkörperchen, und durch Variation der Schichtdicke können LANP-Wissenschaftler die Nanomatrioschkas so einstellen, dass Licht in krebszerstörende Wärme umgewandelt wird.

Nanowissenschaftler der Rice University haben eine Methode zum Einbringen von Eisen in Nanopartikel demonstriert, um MRT-Kontrastmittel herzustellen, die Gadoliniumchelate, das Hauptkontrastmittel, das aufgrund potenzieller Sicherheitsbedenken einer verstärkten Prüfung ausgesetzt ist, zu übertreffen.

"Die Möglichkeit, die Gadolinium-Exposition zu eliminieren und eine zweifache Verbesserung der T1-MRT-Kontrastleistung zu erzielen, wird Radiologen faszinieren", sagte Rice's Naomi Halas, die leitende Forscherin des Projekts. "Wenn sie hören, dass wir das mit Eisen gemacht haben, werden sie sehr überrascht sein."

Kontrastmittel sind Medikamente, die die MRT-Aufnahmen verbessern und den Radiologen die Interpretation erleichtern. Radiologen können die Ergebnisse einer MRT "gewichten" und bestimmte Gewebe durch Variation der Testbedingungen entweder heller oder dunkler erscheinen lassen. Zwei Gewichtungstechniken - T1 und T2 - werden verwendet. Während für T2-Scans häufig Kontrastmittel auf Eisenbasis eingesetzt werden, gibt es für T1-Tests nur wenige klinisch verfügbare Alternativen zu Gadolinium.

"Eisenchelate sind nicht neu", sagte Halas. "Es wird allgemein angenommen, dass sie für den T1-Kontrast völlig unpraktisch sind, aber diese Studie ist ein perfektes Beispiel dafür, wie unterschiedlich sich die Dinge verhalten können, wenn man im Nanobereich arbeitet."

Halas und Kollegen von Rice und der University of Texas MD Anderson Cancer Center beschreiben ihre Ergebnisse in einer Studie. Sie schufen eine modifizierte Version von Nanomatrioschkas, konzentrisch geschichtete Nanopartikel, die ihren Namen von russischen Nistpuppen beziehen.

Nanomatrioschkas und Nanoshells, ein weiteres geschichtetes Nanopartikel Halas, das vor mehr als 20 Jahren bei Rice erfunden wurde, sind etwa 20 Mal kleiner als ein rotes Blutkörperchen und bestehen aus Schichten aus leitfähigem Metall und nicht leitfähigem Siliziumdioxid. Durch Variation der Schichtdicke stimmt das Team von Halas die Partikel auf bestimmte Lichtwellenlängen ab. Beispielsweise können sowohl Nanoschalen als auch Nanomatrioschkas ansonsten harmloses Nahinfrarotlicht in Wärme umwandeln. Diese lokalisierte, intensive Erwärmung wurde zur Zerstörung von Krebs in mehreren Studien mit Nanohüllen eingesetzt, darunter auch in einer laufenden Studie zur Behandlung von Prostatakrebs.

Die neue Studie ist das neueste Kapitel in Halas' Bemühungen, lichtaktivierte Nanopartikel mit einer Kombination aus therapeutischen und diagnostischen Eigenschaften zu entwickeln. Diese "theranostischen" Partikel könnten es Ärzten ermöglichen, Krebs im selben Büro oder Krankenhaus zu diagnostizieren und zu behandeln.

Luke Henderson, ein Rice-Absolvent, sagte: "Wenn Mediziner die Partikel durch eine Art Bildgebung sichtbar machen könnten, könnte die Therapie schneller und effektiver sein. Stellen Sie sich zum Beispiel ein Szenario vor, in dem ein Scan durchgeführt wird, um die Größe und Platzierung des Tumors zu überprüfen, dann wird Wärme erzeugt, um den Tumor zu behandeln, und ein weiterer Scan folgt, um zu überprüfen, ob der gesamte Tumor zerstört wurde."

Als der Chemiker Henderson 2016 in das Halas-Labor für Nanophotonik eintrat, hatte das Halas-Team bereits gezeigt, dass es Nanomatrioschkas fluoreszierende Farbstoffe hinzufügen kann, um sie in diagnostischen Scans sichtbar zu machen. Außerdem wurde an einer 2017 veröffentlichten Studie gearbeitet, die zeigte, dass Gadoliniumchelate in die Kieselsäure-Schicht für den MRT-Kontrast eingebettet werden können.

MRT-Scanner bilden das Innere des Körpers ab, indem sie die Kerne der Wasserstoffatome kurz ausrichten und messen, wie lange es dauert, bis sich die Kerne in ihren Ruhezustand "entspannen". Die Entspannungseigenschaften variieren je nach Gewebe, und durch wiederholtes Ausrichten der Kerne und Messen der Entspannungszeiten erstellt ein MRT-Scanner ein detailliertes Bild der Organe, Gewebe und Strukturen des Körpers. Kontrastmittel verbessern die Scanauflösung durch Erhöhung der Relaxationsrate von Partikeln.

Gadoliniumchelate revolutionierten die MRT-Tests, als sie Ende der 80er Jahre eingeführt wurden und mehr als 400 Millionen Mal verwendet wurden. Obwohl Gadolinium ein giftiges Metall ist, bedeckt der Chelatisierungsprozess jedes Gadolinium-Ion mit einer organischen Hülle, die die Exposition reduziert und es dem Medikament ermöglicht, innerhalb weniger Stunden aus dem Körper zu gelangen.

Im Jahr 2013 machten japanische Wissenschaftler die überraschende Entdeckung, dass sich Gadolinium aus Kontrastmitteln im Gehirn einiger Patienten angesammelt hatte, und nachfolgende Studien fanden ähnliche Ablagerungen in Knochen und anderen Organen. Während keine nachteiligen Gesundheitseffekte mit Gadolinium-basierten MRT-Kontrastmitteln in Verbindung gebracht wurden, verlangte die FDA im Dezember 2017 von den Arzneimittelherstellern, den Leitfäden für acht weit verbreitete Gadolinium-basierte Kontrastmittel Warnhinweise hinzuzufügen.

"In der früheren Arbeit mit Gadolinium stellten wir fest, dass das Nanomatrioschka-Design die Relaxivität der eingebetteten Gadoliniumchelate verbessert", sagte Henderson. "Zur gleichen Zeit hörten wir mehr Anrufe von der medizinischen Gemeinschaft nach Alternativen zu Gadolinium, und wir beschlossen, Eisenchelate zu probieren und zu sehen, ob wir die gleiche Art von Verbesserung erhielten."

Die Ergebnisse überraschten alle. Henderson war nicht nur in der Lage, die Relaxivitäten für Eisen zu erhöhen, er konnte auch etwa viermal mehr Eisen in jede Nanomatrioschka laden. Dadurch konnten die eisenbeladenen Nanomatrioschkas doppelt so gut wie klinisch verfügbare Gadoliniumchelate arbeiten.

Henderson fand auch einen generischen Weg, die Art des geladenen Metalls zu ändern. Indem er der Kieselsäure zunächst unbeladene Chelatmoleküle hinzufügte, fand er heraus, dass er Metall laden konnte, indem er die Partikel in ein Bad aus Metallsalzen tränkte. Indem er die Metalle im Bad wechselte, fand er heraus, dass er leicht verschiedene paramagnetische Ionen, einschließlich Mangan, in die Nanomatrioschkas laden konnte.

Nachdem die Metallionen in die Kieselsäure geladen wurden, wurde die letzte Schicht der Nanomatrioschka, die äußere Goldschale, hinzugefügt. Die für die Plasmonik lebenswichtige Hülle dient auch als Barriere gegen Ionenaustritt. Henderson sagte, dass die Goldbarriere auch einen sekundären Nutzen für die Fluoreszenzfarbstoffe habe, die er für die Dual-Mode-Diagnostik hinzugefügt habe.

"Alle Fluoreszenzfarbstoffe unterliegen dem Photobleaching, d.h. sie verblassen mit der Zeit und geben schließlich kein messbares Signal ab", so Henderson. "Selbst wenn man sie einfriert, was das Bleichen verlangsamt, halten sie normalerweise nicht länger als ein paar Wochen. Ich betrachtete eine alte Probe von Nanomatrioschkas, die seit Monaten im Kühlschrank war, und ich fand heraus, dass sie immer noch recht gut fluoreszieren. Als wir uns das genauer ansahen, stellten wir fest, dass die Farbstoffe etwa 23 Mal stabiler waren, wenn sie in den Nanomatryoshkas waren."

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