25.10.2018 - Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL)

Das Anti-Aging-Molekül NAD+ erhält einen Schub durch die Blockierung eines Enzyms

Das Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid (NAD+) ist heute ein wichtiger Bestandteil der Ernährung. Studien haben gezeigt, dass die NAD+-Konzentrationen während des Alterungsprozesses abnehmen und dass die Wiederherstellung des NAD+-Spiegels des Körpers sowohl die Gesundheitsspanne als auch die Lebensdauer verlängern kann, was ihn zum Mittelpunkt vieler Forschungen in den Bereichen Ernährungswissenschaft, Medizin und sogar Pharmazie macht.

Biologisch gesehen ist NAD+ ein so genanntes "Co-Enzym" - ein notwendiges Molekül, das einem Enzym hilft, seine jeweilige Reaktion in der Zelle auszuführen. NAD+ ist ein gemeinsames Coenzym für mehrere metabolische Enzyme in allen lebenden Zellen, was bedeutet, dass es stark an der Energieproduktion beteiligt ist und die Zellen am Leben und gesund hält.

Wissenschaftler unter der Leitung von Johan Auwerx vom Interfaculty Institute of Bioengineering der EPFL haben in Zusammenarbeit mit TES Pharma einen neuen Weg gefunden, NAD+ in Niere und Leber zu erhöhen, indem sie ein Enzym blockieren, das mit seiner Produktion konkurriert.

Die de novo-Synthese von NAD+ in der Zelle beginnt mit der Aminosäure Tryptophan. Eines der Schlüsselenzyme, die an diesem Prozess beteiligt sind, ist ACMSD, das die Menge an NAD+ begrenzt, die durch den de novo-Syntheseweg produziert wird.

Die Wissenschaftler konnten zeigen, dass ACMSD die NAD+-Spiegel in der Zelle durch einen Mechanismus kontrolliert, der sich während der Evolution nicht verändert zu haben scheint: Case-in-Point fanden die Forscher heraus, dass sowohl beim Regenwurm Caenorhabditis elegans als auch bei Mäusen eine Blockade des Enzyms zu höheren NAD+-Spiegeln und einer verbesserten mitochondrialen Funktion führte.

Die Inaktivierung von ACMSD erhöhte auch die Aktivität von Sirtuin 1, einem Enzym, mit dem NAD+ in seiner Rolle als Co-Enzym arbeitet. Sirtuin 1 spielt bekanntlich eine wichtige Rolle für das Wohlbefinden der Mitochondrien, und als Folge davon verbesserte sich die mitochondriale Funktion durch den Anstieg der NAD+-Werte.

Das Team verwendete dann zwei starke und selektive Inhibitoren von ACMSD, die von TES Pharma entwickelt wurden. "Da das Enzym hauptsächlich in Niere und Leber vorkommt, wollten wir die Fähigkeit der ACMSD-Hemmer testen, diese Organe vor Verletzungen zu schützen", erklärt Elena Katsyuba, Erstautorin des Papiers.

Beide Inhibitoren bewahrten die Nieren- und Leberfunktion in Tiermodellen bei akuten Nierenverletzungen und bei nicht-alkoholischen Fettleberkrankheiten und boten viel versprechende Perspektiven für ihr zukünftiges therapeutisches Potenzial beim Menschen. "Die Tatsache, dass ACMSD ausschließlich in Leber und Nieren vorhanden ist, reduziert das Risiko negativer Auswirkungen auf andere Organe", sagt Katsyuba. "Einfach ausgedrückt, das Enzym wird einem Organ, das es sowieso nicht hat, nicht fehlen."

"Angesichts der positiven gesundheitlichen Auswirkungen der Erhöhung des NAD+-Spiegels, die wir bei Wurm- und Mausmodellen von Krankheiten gesehen haben, freuen wir uns darauf, diese Verbindungen bald in die Klinik zu bringen, zum Wohle von Patienten mit Leber- und Nierenerkrankungen, zwei Bereichen mit einem großen ungedeckten klinischen Bedarf", sagt Johan Auwerx.

Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL)

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