26.08.2020 - University of Washington

Neue 'molekulare Computer' finden die richtigen Zellen

Ein Durchbruch im Labor beim Cell Targeting könnte die Sicherheit von krebszerstörenden CAR T-Zellen verbessern

Wissenschaftler haben einen neuen Weg aufgezeigt, wie man Zellen präzise ins Visier nehmen kann, indem man sie von benachbarten Zellen unterscheidet, die recht ähnlich aussehen.

Selbst Zellen, die krebsartig werden, können sich von ihren gesunden Nachbarn nur in wenigen subtilen Punkten unterscheiden. Eine zentrale Herausforderung bei der Behandlung von Krebs und vielen anderen Krankheiten ist es, die richtigen Zellen zu erkennen und dabei alle anderen zu schonen.

In einem am 20. August in Science veröffentlichten Artikel beschreibt ein Team von Forschern der University of Washington School of Medicine und des Fred Hutchinson Cancer Research Center in Seattle das Design neuer nanoskaliger Geräte aus synthetischen Proteinen. Diese zielen auf einen therapeutischen Wirkstoff nur auf Zellen mit spezifischen, vorbestimmten Kombinationen von Zelloberflächenmarkern ab.

Bemerkenswert ist, dass diese "molekularen Computer" völlig eigenständig arbeiten und die Zellen heraussuchen können, auf deren Suche sie programmiert wurden.

"Wir versuchten, ein Schlüsselproblem in der Medizin zu lösen, nämlich die Frage, wie man bestimmte Zellen in einer komplexen Umgebung gezielt ansprechen kann", sagte Marc Lajoie, einer der Hauptautoren der Studie und seit kurzem Postdoc-Stipendiat am UW Medicine Institute for Protein Design. "Leider fehlt den meisten Zellen ein einziger Oberflächenmarker, der nur für sie einzigartig ist. Um das Targeting von Zellen zu verbessern, haben wir eine Möglichkeit geschaffen, fast jede biologische Funktion auf jede Zelle zu lenken, indem wir nach Kombinationen von Zelloberflächenmarkern suchen.

Das von ihnen geschaffene Werkzeug heißt Co-LOCKR oder Colocalization-dependent Latching Orthogonal Cage/Key pRoteins. Er besteht aus mehreren synthetischen Proteinen, die, wenn sie getrennt werden, nichts tun. Doch wenn die Teile auf der Oberfläche einer Zielzelle zusammenkommen, verändern sie ihre Form und aktivieren dadurch eine Art molekulares Leuchtfeuer.

Das Vorhandensein dieser Leuchtfeuer auf einer Zelloberfläche kann eine vorbestimmte biologische Aktivität - wie das Töten von Zellen - auf eine spezifische, gezielte Zelle lenken.

Die Forscher zeigten, dass Co-LOCKR die zelltötende Aktivität von CAR T-Zellen fokussieren kann. Im Labor mischten sie Co-LOCKR-Proteine, CAR T-Zellen und eine Suppe mit potenziellen Zielzellen. Einige von ihnen hatten nur einen Marker, andere zwei oder drei. Nur die Zellen mit der vorgegebenen Markerkombination wurden von den T-Zellen getötet. Wenn eine Zelle auch einen vorbestimmten "gesunden Marker" hatte, dann wurde diese Zelle verschont.

"T-Zellen sind extrem effiziente Killer, so dass die Tatsache, dass wir ihre Aktivität auf Zellen mit der falschen Kombination von Antigenen beschränken und dennoch Zellen mit der richtigen Kombination schnell eliminieren können, das Spiel verändert", sagte Alexander Salter, ein weiterer Hauptautor der Studie und Doktorand im Programm für medizinische Wissenschaftler an der UW School of Medicine. Er trainiert im Labor von Stanley Riddell am Fred Hutchinson Cancer Research Center.

Diese Zell-Zielstrategie beruht vollständig auf Proteinen. Dieser Ansatz unterscheidet sie von den meisten anderen Methoden, die auf manipulierten Zellen beruhen und auf langsameren Zeitskalen arbeiten.

"Wir glauben, dass Co-LOCKR in vielen Bereichen nützlich sein wird, in denen ein präzises Zell-Targeting erforderlich ist, einschließlich Immun- und Gentherapie", sagte David Baker, Professor für Biochemie an der UW School of Medicine und Direktor des Instituts für Protein-Design.

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