28.09.2021 - University of Texas Southwestern Medical Center

Künstliche Intelligenz zur Vorhersage der Immunität gegen Krebs

Algorithmen für maschinelles Lernen bringen Licht ins Dunkel der neoantigenen T-Zell-Rezeptor-Paare

Forscher und Datenwissenschaftler des UT Southwestern Medical Center und des MD Anderson Cancer Center der University of Texas haben eine Technik der künstlichen Intelligenz entwickelt, mit der festgestellt werden kann, welche von Krebszellen produzierten Zelloberflächenpeptide, so genannte Neoantigene, vom Immunsystem erkannt werden.

Das pMTnet-Verfahren, das online in Nature Machine Intelligence beschrieben wird, könnte neue Wege zur Vorhersage der Krebsprognose und des möglichen Ansprechens auf Immuntherapien eröffnen.

"Die Bestimmung, welche Neoantigene an T-Zell-Rezeptoren binden und welche nicht, schien bisher ein unmögliches Unterfangen zu sein. Aber mit maschinellem Lernen machen wir Fortschritte", sagt Dr. Tao Wang, Ph.D., Assistenzprofessor für Bevölkerungs- und Datenwissenschaften und Mitarbeiter des Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center und des Center for Genetics of Host Defense am UT Southwestern.

Mutationen im Genom von Krebszellen führen dazu, dass sie verschiedene Neoantigene auf ihrer Oberfläche aufweisen. Einige dieser Neoantigene werden von T-Zellen des Immunsystems erkannt, die auf der Suche nach Anzeichen von Krebs und fremden Eindringlingen sind, so dass Krebszellen vom Immunsystem zerstört werden können. Andere hingegen scheinen für die T-Zellen unsichtbar zu sein, so dass die Krebszellen ungehindert wachsen können.

"Für das Immunsystem ist das Vorhandensein von Neoantigenen einer der größten Unterschiede zwischen normalen und Tumorzellen", sagt Tianshi Lu, erster Koautor zusammen mit Ze Zhang, Doktorand im Labor von Tao Wang, das modernste bioinformatische und biostatistische Ansätze einsetzt, um die Auswirkungen der Tumorimmunologie auf die Tumorentstehung, die Metastasierung, die Prognose und das Ansprechen auf die Behandlung bei einer Vielzahl von Krebsarten zu untersuchen. "Wenn wir herausfinden können, welche Neoantigene eine Immunreaktion auslösen, können wir dieses Wissen vielleicht auf verschiedene Weise zur Krebsbekämpfung nutzen", so Lu.

Wenn wir in der Lage sind, vorherzusagen, welche Neoantigene von T-Zellen erkannt werden, könnte dies den Forschern helfen, personalisierte Krebsimpfstoffe zu entwickeln, bessere T-Zell-basierte Therapien zu entwickeln oder vorherzusagen, wie gut Patienten auf andere Arten von Immuntherapien ansprechen könnten. Es gibt jedoch Zehntausende verschiedener Neoantigene, und Methoden zur Vorhersage, welche davon eine T-Zell-Reaktion auslösen, haben sich als zeitaufwändig, technisch anspruchsvoll und kostspielig erwiesen.

Auf der Suche nach einer besseren Technik, die durch Zuschüsse der National Institutes of Health (NIH) und des Cancer Prevention and Research Institute of Texas (CPRIT) unterstützt wurde, wandte sich das Forschungsteam dem maschinellen Lernen zu. Sie trainierten einen auf Deep Learning basierenden Algorithmus, den sie pMTnet nannten, anhand von Daten aus bekannten Bindungs- oder Nichtbindungskombinationen dreier verschiedener Komponenten: Neoantigene; Proteine, so genannte Haupthistokompatibilitätskomplexe (MHC), die Neoantigene auf der Oberfläche von Krebszellen präsentieren; und die T-Zell-Rezeptoren (TCR), die für die Erkennung der Neoantigen-MHC-Komplexe zuständig sind. Anschließend testeten sie den Algorithmus anhand eines Datensatzes, der aus 30 verschiedenen Studien entwickelt worden war, die experimentell bindende oder nichtbindende Neoantigen-T-Zell-Rezeptor-Paare identifiziert hatten. Dieses Experiment zeigte, dass die neuen Algorithmen ein hohes Maß an Genauigkeit aufweisen.

Die Forscher nutzten dieses neue Instrument, um Erkenntnisse über Neoantigene zu gewinnen, die im Cancer Genome Atlas katalogisiert sind, einer öffentlichen Datenbank, die Informationen über mehr als 11 000 Primärtumore enthält. pMTnet zeigte, dass Neoantigene im Allgemeinen eine stärkere Immunantwort auslösen als tumorassoziierte Antigene. Es konnte auch vorhersagen, welche Patienten besser auf Therapien mit Immun-Checkpoint-Blockern ansprechen und eine bessere Gesamtüberlebensrate haben.

"Als Immunologe besteht die größte Hürde für die Immuntherapie derzeit darin, zu bestimmen, welche Antigene von welchen T-Zellen erkannt werden, um diese Paarungen für therapeutische Zwecke zu nutzen", sagte der korrespondierende Autor Alexandre Reuben, Ph.D., Assistenzprofessor für Thorax-, Kopf- und Halsmedizinische Onkologie bei MD Anderson. "pMTnet übertrifft seine derzeitigen Alternativen und bringt uns diesem Ziel deutlich näher."

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