17.06.2020 - Forschungszentrum Jülich GmbH

Neuer Hinweis auf Zusammenhang zwischen Alzheimer und Diabetes

Hochaufgelöstes 3D-Modell zeigt starke Ähnlichkeit im Aufbau der Fibrillen

Krankhaft verklumpte Eiweiße sind für eine ganze Reihe von Erkrankungen charakteristisch, unter anderem Alzheimer, Parkinson und der verbreitete Typ-2-Diabetes. Wissenschaftler des Forschungszentrums Jülich, der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf und der Universität Maastricht haben mittels Kryo-Elektronenmikroskopie nun erstmals ein scharfes Bild davon erhalten, wie sich einzelne Moleküle in den Proteinfäden anordnen, aus denen die Diabetes-typischen Ablagerungen bestehen. Die Struktur der Fasern in den sogenannten Fibrillen erinnert stark an die von Alzheimer-Fibrillen. Das Ergebnis steht im Einklang mit weiteren Gemeinsamkeiten, die Forscher in den letzten Jahren herausgefunden haben.

Bereits vor etwa 120 Jahren entdeckte der US-amerikanische Arzt Eugene Lindsay Opie in der Bauchspeicheldrüse von Patienten mit Typ-2-Diabetes auffällige Eiweißablagerungen, ähnlich wie sie auch im Gehirn bei zahlreichen neurodegenerativen Krankheiten zu finden sind. Typ-2-Diabetes ist eine der am weitesten verbreiteten Volkskrankheiten, und auch unter dem Begriff „Alterszucker“ bekannt. Die Ablagerungen, genannt „Insel-Amyloid“, enthalten winzige Eiweißfäden. Diese werden auch als Fibrillen bezeichnet. Bei Diabetes bestehen sie aus dem Peptidhormon IAPP. In der Bauchspeicheldrüse tragen sie zum Absterben und zur Fehlfunktion der sogenannten Beta-Zellen bei, die für die Insulinproduktion zuständig sind. Das Hormon spielt bei der Senkung des Blutzuckers eine wichtige Rolle.

„Diese Amyloid-Fibrillen werden seit vielen Jahren intensiv erforscht. Lange Zeit konnte man aber nur auf sehr niedrig aufgelöste Strukturen zurückgreifen“, erklärt Gunnar Schröder vom Forschungszentrums Jülich und der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf. 2017 hat er gemeinsam mit Partnern und Kollegen eines der ersten atomgenauen 3D-Modelle einer solchen Fibrille überhaupt vorgestellt: in diesem Fall einer Alzheimer-Fibrille, die aus dem Peptid Amyloid-beta (Abeta) besteht.

„Nun haben wir zum ersten Mal eine IAPP-Fibrille, wie sie für Diabetes typisch ist, in vergleichbarer Auflösung in 3D rekonstruiert“, so Gunnar Schröder. Die erzielte Auflösung von 4 Angström, oder 0,4 Nanometer liegt in der Größenordnung von Atomradien und Atombindungslängen. Neben weiteren Details wird so erstmals die genaue Anordnung der Moleküle in den Fibrillen sichtbar. Das Modell zeigt, wie sich einzelne IAPP-Moleküle zu Fasern mit einem S-förmigen Querschnitt übereinander schichten. Die Struktur ähnelt der S-förmigen Faltung in Abeta-Fibrillen, die für Alzheimer typisch sind.

„Die Ähnlichkeit ist interessant. Zwischen Alzheimer und Diabetes gibt es einen epidemiologischen Zusammenhang: Alzheimer-Patienten haben ein größeres Risiko an Diabetes zu erkranken und umgekehrt“, erläutert Wolfgang Hoyer, der ebenfalls an der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf und am Forschungszentrum Jülich forscht. Daneben gibt es weitere Verbindungen. So haben Wissenschaftler in den Amyloid-Ablagerungen von Alzheimer-Patienten bereits kleine Beimischungen von „fremden“ Diabetes-typischen IAPP-Peptiden nachgewiesen. Zudem wachsen nach Zugabe von Fibrillen der jeweils einen Art vermehrt auch Ablagerungen der anderen Art, wie Forscher in Versuchen mit Mäusen herausgefunden haben.

Mit dem neuen, hochaufgelösten Fibrillen-Modell gibt es nun eine neue Basis, um die Bildung der Fibrillen bei Diabetes besser zu verstehen und Medikamente zu entwickeln, die direkt an der Ursache der Erkrankung ansetzen. „Es lassen sich nun beispielsweise ganz gezielt Inhibitoren entwickeln, die die Ausbildung dieser Fibrillen unterdrücken“, erklärt Wolfgang Hoyer. Schon seit einigen Jahren forscht er an entsprechenden neuartigen Bindeproteinen. Diese verhindern, dass sich einzelne Moleküle zu Amyloid verbinden, und so möglicherweise den Ausbruch von Diabetes, Alzheimer und Parkinson verzögern oder sogar aufhalten können. Ein anderer Ansatz sei die Entwicklung von Ersatzstoffen für das Peptid IAPP, die nicht zur Fibrillenbildung neigen. IAPP übernimmt unter anderem die Funktion eines Sättigungshormons im Körper. Die Ersatzstoffe sind daher nicht nur für die Therapie von Typ-2-Diabetes, sondern auch zur Behandlung verschiedener weiterer Erkrankungen wie Typ-1-Diabetes und krankhafte Fettleibigkeit interessant.

Fakten, Hintergründe, Dossiers
  • Alzheimer
  • Diabetes
  • Kryo-Elektronenmikroskopie
  • Fibrillen
Mehr über Forschungszentrum Jülich
  • News

    Talentscout in der Zellfabrik

    Sie sind klein, aber haben es in sich: Mikroorganismen. Ihre Leistungsfähigkeit macht sich die sogenannte "Weiße Biotechnologie" auf vielfältige Weise zu Nutze. Etwa um Chemikalien, medizinische Wirkstoffe oder Nahrungsergänzungsmittel herzustellen. Die Arbeit der kleinen Leistungsträger st ... mehr

    Genetischer Schlüssel zum gesunden Tee

    Tee (Camellia sinensis) ist eines der weltweit beliebtesten Getränke mit einem breiten Spektrum an Aromen und gesundheitlichen Vorteilen. Forscher der Huazhong Agricultural University of Wuhan (China), des Forschungszentrums Jülich, der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf sowie des Max-Pl ... mehr

    Kavli-Preis für Wegbereiter der modernen Elektronenmikroskopie

    Der Kavli-Preis für Nanowissenschaften geht in diesem Jahr an Prof. Knut Urban vom Forschungszentrum Jülich. Der Wissenschaftler, ehemals Direktor des Instituts für Mikrostrukturforschung sowie des Ernst Ruska-Centrums für Mikroskopie und Spektroskopie mit Elektronen (ER-C), erhält die Ausz ... mehr

  • Stellenangebote

    Teamleiter (w/m/d) im Bereich Brennstoffzellen und elektrochemische Charakterisierung

    Forschung für eine Gesell­schaft im Wandel: Das ist unser Antrieb im For­schungs­zen­trum Jülich. Als Mitglied der Helmholtz-Gemein­schaft stellen wir uns großen gesellschaft­lichen Heraus­forde­rungen unserer Zeit und erforschen Optionen für die digi­talisierte Gesell­schaft, ein klimascho ... mehr

    Teamleiter (w/m/d) im Bereich elektrochemische Wasserstofftechnologien

    Sie möchten durch Ihre Arbeit einen Beitrag zur Energie­wende in Deutschland leisten? Dann sind Sie am Helmholtz-Institut Erlangen-Nürnberg (HI ERN) genau richtig! Das HI ERN bildet das Kernstück einer engen Partnerschaft zwischen dem Forschungs­zentrum Jülich, dem Helmholtz-Zentrum Berlin ... mehr