Blutbiopsie: Neue Technik ermöglicht detaillierte genetische Analyse von Krebszellen

17.05.2019

Euisik Yoon

Hydro-Seq ist ein neu entwickeltes System von Kanälen und Kammern, das Krebszellen einzeln in einer Blutprobe einfängt und eine umfassende genetische Profilerstellung von Krebs ermöglicht. Entwickelt von Ingenieuren der University of Michigan, ist es eine dramatische Verbesserung gegenüber aktuellen Ansätzen.

Eine neue Methode zur sauberen Trennung von Krebszellen aus einer Blutprobe ermöglicht eine umfassende genetische Profilerstellung der Krebszellen, die Ärzten helfen könnte, Tumore gezielt anzusprechen und Behandlungen effektiver zu überwachen.

Es ist eine dramatische Verbesserung gegenüber den bisherigen Ansätzen, da es auch die Variation zwischen den Krebszellen innerhalb eines einzigen Patienten umfasst.

Frühere Techniken bedeuteten einen Kompromiss zwischen einem umfassenden genetischen Profil einer begrenzten Teilmenge von Krebszellen oder der Erfassung der meisten Krebszellen und der Möglichkeit, nur nach einigen wenigen Genen zu suchen. Infolgedessen vernachlässigten die genetischen Profile oft wichtige Populationen von Krebszellen - einschließlich Zellen, von denen angenommen wurde, dass sie Krebs im Körper verbreiten.

"Unser Chip ermöglicht es uns, reine zirkulierende Tumorzellen einzufangen und dann genetische Informationen ohne jegliche Kontamination aus roten und weißen Blutkörperchen zu extrahieren", sagt Euisik Yoon, U-M-Professor für Elektrotechnik und Informatik und Senior-Autor der Studie.

Viele moderne Krebsmedikamente wirken, indem sie auf Zellen mit bestimmten Genen zielen, die ihre Identität als Krebszellen markieren. Aber diese Gene sind in der Krebszellpopulation eines Patienten nicht einheitlich aktiv und können sich im Laufe der Behandlung verändern.

Wiederholte Biopsien zur Überwachung des Tumors sind schmerzhaft und potenziell gefährlich für den Patienten. Die Gewinnung von Krebszellen aus Blutproben bietet eine nicht-invasive Möglichkeit zu beobachten, ob der Krebs verschwindet oder ob er gegen die Behandlung resistent wird.

"Es erlaubt Ihnen, nicht nur gezielte Therapien auszuwählen, sondern auch die Auswirkungen dieser Therapien auf den Patienten zu überwachen, indem Sie diesen Bluttest durchführen", sagte Wicha.

Mit dieser Methode sammelte und analysierte das Team 666 Krebszellen aus dem Blut von 21 Brustkrebspatientinnen.

Die genetische Analyse bestätigte, dass sich die Krebszellen auch bei einem einzelnen Patienten oft sehr unterschiedlich verhalten. Wichas Gruppe hat bereits gezeigt, dass Krebsmetastasen durch Krebszellen vermittelt werden, die die Eigenschaften von Stammzellen haben. Obwohl Krebsstammzellen nur wenige Prozent der Tumorzellen ausmachen, machen sie einen höheren Anteil an den Krebszellen im Blutkreislauf aus. In dieser Studie zeigten etwa 30-50% der aus den Blutproben entnommenen Krebszellen stammartige Eigenschaften.

Diese Population ist besonders leicht zu übersehen bei Techniken, die saubere, aber unvollständige Proben von Krebszellen aus dem Blut des Patienten erfassen, indem sie sich an Proteinen auf der Oberfläche der Zellen festhalten. Stammzellen befinden sich auf einem Spektrum zwischen zwei eher typischen Zelltypen, was bedeutet, dass sie keine konsistenten Proteinmarker aufweisen.

Um einen sauberen und unvoreingenommenen Satz Krebszellen aus einem Fläschchen Blut zu erhalten, begann das Team mit einer Technik, die Blutzellen entfernt, indem die Blutprobe nach Zellgröße sortiert wurde. Beginnend mit etwa einer Krebszelle in einer Milliarde Blutzellen, blieben bei diesem Schritt nur etwa 95 Blutzellen für jede Krebszelle übrig. Aber das ist immer noch viel zu verunreinigt für eine detaillierte genetische Analyse.

Die neue Methode, die die Forscher Hydro-Seq nennen, beseitigt die letzten Blutzellen und analysiert dann jede Zelle.

Die Schlüsseltechnologie ist ein Chip mit einem System von Kanälen und Kammern. Es fängt Krebszellen einzeln ein, indem es Flüssigkeit durch einen Abfluss in jeder Kammer zieht, der verstopft wird, wenn eine Krebszelle ankommt. Sobald die Kammer verschlossen ist, passieren Zellen im Kanal sie und werden in die nächste Kammer gesaugt. Um die Blutzellen vom Chip zu "waschen", ließen sie saubere Flüssigkeit rückwärts durch den Chip laufen und zogen sie wieder heraus, wobei sie fast den gesamten Rest der kontaminierenden Zellen mitnahmen.

Mit einer sauberen Probe isolierter Krebszellen erstellte das Team die genetischen Profile. Sie verfolgten die "Transkriptome" der Zellen - im Grunde genommen Schnappschüsse darüber, welche DNA von jeder Zelle gelesen und verwendet wurde. Dabei wurden die aktiven Gene der Zellen offenbart.

Sie erfassten die Transkriptome mit barcodierten Perlen, eine Methode, die bisher bei kleinen Zellproben nur schwer anwendbar war. Das Team ließ eine barcodierte Perle in jede Kammer fallen und schloss dann die Kammern, bevor es die Zellmembranen zerstörte. Dadurch wurde die RNA freigesetzt - die kleinen Teile des genetischen Codes, die kürzlich aus der DNA der Zelle gelesen wurden -, so dass die RNA, die an den barcodierten genetischen Code auf der Perle gebunden war. Das Team konnte dann den Inhalt jeder Zelle separat analysieren.

"Früher konnten wir zwei oder drei Gene gleichzeitig mit Färbemethoden messen, aber jetzt erhalten wir ein umfassendes Bild von zirkulierenden Tumorzellen, indem wir Tausende von Genen in jeder Zelle auf einmal messen", sagte Yu-Chih Chen, U-M-Forschungsassistent in Elektrotechnik und Informatik und Mitautor der Studie.

Die Krebsbehandlung kann ein bewegliches Ziel sein, wobei Krebserkrankungen ihre Genexpression ändern, da Medikamente einige Zellen abtöten, andere aber nicht. Monika Burness, U-M Assistenzprofessorin für Innere Medizin und Co-Autorin der Studie, erwartet, dass sie das neue Gerät verwenden wird, um den Fortschritt der Patienten in einer bevorstehenden Medikamentenstudie zu verfolgen.

"Es ist ein sehr wirkungsvolles Werkzeug, um zu überwachen - auf zellulärer Ebene -, was eine Behandlung bei Tumoren im Laufe der Zeit bewirkt", sagt Burness, die neue Arzneimitteltherapien für Krebspatienten untersucht.

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