Chemo-enzymatische Synthese von zyklischen Peptiden ermöglicht hocheffizientes Screening

16.07.2009 - Deutschland

In einem neuen Forschungsprojekt wird derzeit ein Verfahren zur schnelleren und effizienteren Erzeugung von kombinatorischen Bibliotheken zur kommerziellen Reife gebracht. Durch die chemoenzymatischen Synthese pharmakologisch hochwirksamer zyklischer Peptide werden Tests auf geeignete Wirkstoffkandidaten wesentlich verbessert. Das große Potential von zyklischen Peptiden als ideale Leitstrukturen zur Wirkstofferkennung konnte bislang nicht ausgeschöpft werden, da geeignete Technologien fehlten. In einem von der IP Bewertungs AG (IPB) betreuten Projekt werden nun die Werkzeuge zur Generierung maßgeschneiderter kombinatorischer Bibliotheken entwickelt und stehen bald zur exklusiven Nutzung zur Verfügung.

Zyklische Peptide gehören in der Medizin zu wichtigen Wirkstoffen im Kampf gegen pathogene Keime und Pilze oder bei Krebsbehandlungen und sind damit gerade bei der Entwicklung neuer Medikamente von außerordentlicher Relevanz. Seit 1980 stammen etwa zwei Drittel aller neuzugelassenen Medikamente aus dem Bereich der Naturstoffe oder der Naturstoff-verwandten Substanzen. Prominente Vertreter sind die zykischen Peptid-Antibiotika Daptomycin und Pristinamycin. Bei den Antimykotika sind die Echinocandine ein erfolgreiches Beispiel.

Zyklische Peptide werden in der Natur von unterschiedlichsten Mikroorganismen produziert. Dabei erfolgt die Biosynthese nicht an den üblichen Synthese-Maschinerien, den Ribosomen, sondern an großen Multienzymkomplexen. Dieser Umstand verleiht der Substanzklasse von Natur aus eine relativ hohe strukturelle Vielfalt. Neben den bekannten 20 kanonischen Aminosäuren kommen noch eine ganze Reihe weiterer Amino- und Hydroxysäuren, insgesamt ca. 300 verschiedene, als Bausteine für den Einsatz in Frage. Diese Vielfalt führte bisher zu zeit- und kostenaufwändigen Synthesen und damit zu einer langwierigen Kandidatensuche oder verhindert diese gänzlich.

Bei der neuen Methode der chemo-enzymatischen Synthese wird zunächst ein lineares Vorläufer- Molekül synthetisiert, dass nachfolgend an eine reaktive Abgangsgruppe gekoppelt und abschließend Enzymkatalysiert – und somit mit höchster Regio- und Stereoselektivität – in das aktive, zyklische Peptid umgewandelt wird. Da während des Prozesses keinerlei Restriktionen hinsichtlich der verwendbaren Bausteine bestehen, ist die Anwendung dieser neuen Synthesemethode sehr attraktiv. Der entscheidende Proof-of-Concept für die Optimierung der Eigenschaften eines zyklischen Peptids wurde bereits für das Antibiotikum Tyrocidin A erbracht. In einer relativ kleinen Bibliothek von weniger als 200 Struktur-Varianten konnten mit extrem hoher Trefferquote (>3%; Standard-Verfahren im Vergleich: <0,01%) Derivate mit deutlich verbessertem therapeutischen Index (>40- fach) identifiziert werden. Aufgrund der guten Wirksamkeit der natürlichen Ausgangsverbindungen kann das Verfahren mit vergleichbarer Effizienz für die Optimierung unterschiedlichster, zyklischer Peptid- Wirkstoffe eingesetzt werden.

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