KI kombiniert mit CRISPR ermöglicht präzise Genveränderung
Ein Forscherteam unter der Leitung der Universität Zürich hat modernste Gentechnik mit künstlicher Intelligenz kombiniert und damit eine neue Methode zur präzisen DNA-Veränderung entwickelt. Die Technologie ermöglicht es, menschliche Krankheiten genauer zu nachzubilden, und schafft die Grundlage für Gentherapien der nächsten Generation.
3D-Visualisierung der Herstellung eines rot fluoreszierenden Proteins in einer Kaulquappe. Das für dessen Herstellung zuständige Gen wird spezifisch in Muskelzellen aktiviert.
Taiyo Yamamoto / Universität Zürich
Fluoreszenz-markiertes neuronales Molekül, abgebildet in einer lebenden Kaulquappe, wobei die Farben die Abbildungstiefe darstellen. Gehirn und Spinalnerven erscheinen oben in Türkis bis Violett.
Taiyo Yamamoto / Universität Zürich
Die präzise und gezielte Editierung von Erbinformation durch kleine Punktmutationen oder die Integration ganzer Gene mittels CRISPR/Cas-Technologie ermöglicht vielseitige Anwendungen – etwa in der Biotechnologie und neuen Gentherapien. Normalerweise werden beim Menschen und bei anderen Organismen doppelsträngige Brüche im DNA-Molekül, die durch die sogenannte «Genschere» herbeigeführt werden, präzise repariert. Doch gelegentlich führt die Zusammenfügung von DNA-Enden zu unbeabsichtigten Fehlern im Genom – mit möglicherweise negativen Folgen.
Gen-Editierung mit stark verbesserter Präzision
Nun haben Wissenschaftler der Universität Zürich (UZH), der Universität Gent in Belgien und der ETH Zürich «Pythia» entwickelt, eine neue Methode, die die Genom-Editierung viel präziser macht. Mit Hilfe künstlicher Intelligenz (KI) sagt das neue Tool voraus, wie Zellen ihre DNA reparieren, nachdem sie von Gen-Editierung-Tools wie CRISPR/Cas9 geschnitten wurde. «Unser Team hat winzige DNA-Reparaturvorlagen entwickelt, die wie ein molekularer Klebstoff wirken und die Zelle anleiten, präzise genetische Veränderungen vorzunehmen», sagt der Erstautor Thomas Naert, der an der UZH Pionierarbeit für diese Technologie geleistet hat und aktuell als Postdoc an der Universität Gent forscht.
Die von KI entworfenen Reparaturvorlagen wurden zunächst in menschlichen Zellkulturen getestet, wo sie die hochpräzise Editierung und Integration von Genen ermöglichten. Der Ansatz wurde auch in anderen Organismen validiert, darunter Xenopus, ein kleiner tropischer Frosch, der in der biomedizinischen Forschung eingesetzt wird, und in lebenden Mäusen, in denen die Forschenden erfolgreich DNA in Hirnzellen veränderten.
KI kann DNA-Reparaturmuster erlernen und vorhersagen
«DNA-Reparatur folgt Mustern; sie ist nicht zufällig. Und Pythia nutzt diese Muster zu unserem Vorteil», sagt Naert. Wenn CRISPR die DNA schneidet, verlassen sich die Wissenschaftler traditionell auf die natürlichen Reparaturmechanismen der Zelle, um den Bruch zu beheben. Diese Reparaturen folgen zwar vorhersehbaren Mustern, können aber zu unerwünschten Ergebnissen führen, etwa die Zerstörung umliegender Gene.
«Wir konnten im Grossmassstab modellieren, dass dieser DNA-Reparaturprozess konsistenten Regeln gehorcht, die KI lernen und vorhersagen kann», so Naert. Mit dieser Erkenntnis simulierten die Forschenden Millionen möglicher Gen-Editierungsergebnisse mit Hilfe von maschinellem Lernen und stellten dabei eine einfache, aber wichtige Frage: Was ist der effizienteste Weg, um eine bestimmte kleine Veränderung im Genom vorzunehmen, wenn man berücksichtigt, wie sich die Zelle wahrscheinlich selbst repariert?
Neben der Veränderung einzelner Buchstaben des genetischen Codes oder der Integration eines von aussen zugeführten Gens kann die Methode auch eingesetzt werden, um bestimmte Proteine fluoreszierend zu markieren. «So können wir direkt beobachten, was einzelne Proteine in gesundem und krankem Gewebe tun», sagt Naert. Ein weiterer Vorteil der neuen Methode: Sie funktioniert in allen Zellen – auch in Organen wie dem Gehirn, in denen sich die Zellen nicht teilen.
Grundlage für Entwicklung präziser Gentherapien
Pythia ist nach der antiken Hohepriesterin des Orakels im Apollon-Tempel von Delphi benannt, die konsultiert wurde, um die Zukunft vorherzusagen. In ähnlicher Weise ermöglicht die neue Methode, die Ergebnisse der Gen-Editierung mit bemerkenswerter Präzision vorherzusagen. «So wie Meteorologen KI nutzen, um das Wetter vorherzusagen, nutzen wir sie, um zu prognostizieren, wie Zellen auf genetische Eingriffe reagieren werden. Dieses Vorhersagevermögen ist unerlässlich für eine sichere, zuverlässige und klinisch nützliche Gen-Editierung», sagt Soeren Lienkamp, UZH-Professor am Institut für Anatomie und Letztautor der Studie.
«Neben der Technologie selbst begeistern uns auch die Möglichkeiten, die sie eröffnet. Pythia bringt KI-Vorhersagen basierend auf grossen Datenmengen mit echten biologischen Systemen zusammen. Von Zellkulturen bis hin zu Tiermodellen wird diese enge Verbindung von Modellierung und Experimenten immer nützlicher, insbesondere für präzise Gentherapien», so Lienkamp. Diese Arbeit schafft neue Möglichkeiten für das Verständnis genetischer Krankheiten und die Entwicklung von Gentherapien, die sowohl sicherer als auch wirksamer sind – auch für neurologische Krankheiten.
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