09.03.2022 - Karolinska Institutet

Neues Werkzeug enthüllt Funktion rätselhafter Gensequenzen

Studie könnte zur Entwicklung neuer, gezielter Medikamente beitragen

Der große Teil unseres Genoms, der unsere Zellen nicht anweist, Proteine zu bilden, ist zwar schwieriger zu erforschen als proteinkodierende Gene, hat aber nachweislich lebenswichtige physiologische Funktionen. Wissenschaftler des Karolinska Institutet in Schweden haben nun neue hochpräzise Instrumente entwickelt, mit denen sich die Funktionen dieser nichtcodierenden Sequenzen ermitteln lassen. Die Studie, die in der Fachzeitschrift Nature Genetics veröffentlicht wurde, könnte letztendlich zur Entwicklung neuer, gezielter Medikamente beitragen.

Nur ein kleiner Teil unseres Genoms besteht aus Genen, die die Zellen anweisen, bestimmte Proteine herzustellen; der Großteil ist so genannte nichtcodierende DNA, die manchmal auch als "Junk-DNA" bezeichnet wird, da ihre Funktion weitgehend unbekannt ist. Jüngste Forschungen haben jedoch gezeigt, dass aus einigen dieser Sequenzen RNA entstehen kann, die lebenswichtige zelluläre Prozesse beeinflusst. Es hat sich gezeigt, dass die meisten genetischen Veränderungen, die mit verschiedenen Krankheiten in Verbindung gebracht werden, in eben diesen nicht codierenden Teilen der DNA der Patienten liegen.

"Dies war eine große Überraschung, und wir müssen nun im Detail verstehen, wie sich diese genetischen Veränderungen auf die verschiedenen Krankheiten auswirken, um schließlich gezieltere Medikamente entwickeln zu können", sagt der Erstautor der Studie, Per Johnsson, Forscher in der Abteilung für Zell- und Molekularbiologie am Karolinska Institutet. "Generell wissen wir nicht viel über diese Interaktion, aber wir glauben, dass nichtcodierende RNA eines Tages eine Quelle für attraktive Arzneimittelkandidaten sein wird. Daher ist es äußerst wichtig, dass wir die Charakterisierung dieser RNA-Moleküle beschleunigen."

Für diese Studie kombinierten die Forscher die Einzelzellsequenzierung mit mathematischen Berechnungen, um zu zeigen, dass es auf diese Weise möglich ist, die Funktion der nichtcodierenden RNA zu bestimmen, was sich bisher als sehr schwierig erwiesen hat. Damit konnten sie einen völlig neuen Mechanismus identifizieren, wie die RNA-Moleküle die Aktivität von proteinkodierenden Genen in ihrer Umgebung regulieren.

"Nach vielen Jahren der Entwicklung hat die Einzelzellsequenzierung nun ein Stadium erreicht, in dem wir einzelne Zellen isolieren und Regulationsmechanismen mit hoher Präzision untersuchen können", sagt Studienleiter Rickard Sandberg, Professor in der Abteilung für Zell- und Molekularbiologie am Karolinska Institutet. "Dies ist eine multidisziplinäre Forschung, von der wir glauben, dass sie einen wichtigen Beitrag zu unserem grundlegenden Verständnis der Zellbiologie leisten wird und uns langfristig neue Erkenntnisse darüber liefern kann, wie die Zellfunktionen durch kleine Wirkstoffe beeinflusst werden können.

Die Gruppe hat die Methode bisher genutzt, um die Funktion einer Handvoll nichtcodierender RNA-Moleküle zu untersuchen, aber es gibt Tausende ähnlicher Moleküle, die darauf warten, charakterisiert zu werden. Sie planen nun, ähnliche Arbeiten an RNA-Molekülen durchzuführen, die möglicherweise eine Rolle bei der Entstehung von Krankheiten, wie etwa Krebs, spielen.

"Wir werden Methoden in größerem Maßstab anwenden, um Hunderte bis Tausende ähnlicher Gene parallel zu untersuchen und so unser Verständnis dieser interessanten RNA-Moleküle erheblich zu verbessern", sagt Dr. Johnsson.

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