25.08.2022 - University of California - Los Angeles (UCLA)

Studie identifiziert neue Demenzrisiko-Gene durch neuartigen Testansatz

Massenscreening von genetischen Varianten in einem einzigen Schritt

Eine neue, von der UCLA geleitete Studie hat mehrere neue Risikogene für die Alzheimer-Krankheit und eine seltene, verwandte Hirnstörung namens progressive supranukleare Lähmung (PSP) identifiziert, indem sie eine Kombination neuer Testmethoden einsetzte, die ein Massenscreening genetischer Varianten in einem einzigen Experiment ermöglichen.

Die in der Fachzeitschrift Science veröffentlichte Studie stellt auch ein überarbeitetes neues Modell vor, das zeigt, wie häufige genetische Varianten, die zwar einzeln nur einen sehr geringen Einfluss auf die Krankheit haben, in ihrer Gesamtheit das Krankheitsrisiko erhöhen können, indem sie bestimmte Transkriptionsprogramme im gesamten Genom stören.

Normalerweise stützen sich die Forscher auf genomweite Assoziationsstudien (GWAS), bei denen sie die Genome einer großen Gruppe von Menschen untersuchen, um genetische Varianten zu ermitteln, die das Risiko für eine Krankheit erhöhen. Dabei wird nach Markern entlang des Chromosoms, den Loci, gesucht, die mit einer Krankheit in Verbindung stehen. Jeder Locus hat im Durchschnitt Dutzende - und manchmal Hunderte oder Tausende - von genetischen Markern gemeinsam, die gemeinsam vererbt werden und daher mit der Krankheit assoziiert sind, was es schwierig macht, die funktionellen Varianten zu identifizieren, die tatsächlich die Krankheit verursachen.

Die Identifizierung der ursächlichen Varianten und der Gene, auf die sie sich auswirken, ist eine große Herausforderung in der modernen Genetik und Biomedizin. Diese Studie liefert einen effizienten Fahrplan für die Bewältigung dieses Problems.

Für diese Studie führten die Autoren eine der ersten bekannten Anwendungen von Hochdurchsatztests zur Untersuchung neurodegenerativer Erkrankungen durch. Die Autoren führten massiv-parallele Reporter-Assays (MPRAs) durch, um gleichzeitig 5 706 genetische Varianten an 25 Loci zu testen, die mit Alzheimer assoziiert sind, und an neun Loci, die mit PSP assoziiert sind, einer neurologischen Krankheit, die viel seltener ist als Alzheimer, aber eine ähnliche Pathologie aufweist.

Aus diesem Test konnten die Autoren mit hoher Sicherheit 320 genetische Varianten identifizieren, die funktionell sind. Um die Ergebnisse zu validieren, führten sie einen gepoolten CRISPR-Screen mit 42 dieser hochgradig zuverlässigen Varianten in verschiedenen Zelltypen durch.

"Wir haben mehrere Fortschritte kombiniert, die es ermöglichen, Hochdurchsatzbiologie zu betreiben, bei der man nicht ein Experiment nach dem anderen durchführt, sondern Tausende von Experimenten parallel in einer Art gepooltem Format. Auf diese Weise können wir uns der Herausforderung stellen, von Tausenden genetischer Varianten, die mit einer Krankheit in Verbindung gebracht werden, zu ermitteln, welche davon funktionell sind und auf welche Gene sie sich auswirken", so Dr. Dan Geschwind, korrespondierender Autor der Studie und Gordon and Virginia MacDonald Distinguished Professor of Human Genetics, Neurology and Psychiatry an der UCLA.

Ihre Daten lieferten Hinweise auf mehrere neue Risikogene für die Alzheimer-Krankheit, darunter C4A, PVRL2 und APOC1, sowie weitere neue Risikogene für PSP (PLEKHM1 und KANSL1). Die Autoren konnten auch mehrere zuvor identifizierte Risikoloci validieren. Die nächsten Schritte würden darin bestehen, zu untersuchen, wie neu identifizierte Risikogene in Zellen und Modellsystemen interagieren, so Geschwind.

Die Studie liefert den Beweis für das Prinzip, dass Hochdurchsatztests einen "sehr effizienten" Fahrplan für die weitere Forschung liefern können, sagte Geschwind, aber er betonte, dass diese Ansätze sorgfältig mit gezielteren Experimenten gepaart werden müssen, wie es in dieser Studie der Fall war.

"Dieser Erfolg bedeutet nicht, dass wir die Art von detaillierten, sorgfältigen Experimenten, die einzelne Gene in Modellsystemen untersuchen, über Bord werfen können", sagte er. "Dies ist lediglich ein wichtiger Schritt zwischen GWAS und dem Verständnis von Krankheitsmechanismen."

Yonatan Cooper, der Hauptautor der Studie, sagte, dass die Kombination von Ansätzen, die die Forscher wählten, ihnen ein größeres Vertrauen in ihre Ergebnisse gab, während sie auch die Herausforderung hervorhob, die mit der Interpretation menschlicher genetischer Variation verbunden ist.

"Wir glauben, dass die Integration mehrerer Methoden für die künftige Arbeit zur Annotation krankheitsrelevanter Variationen sowohl im Forschungs- als auch im klinischen Bereich von entscheidender Bedeutung sein wird", sagte Cooper, der ein MD/PhD-Kandidat im Medical Scientist Training Program an der David Geffen School of Medicine der UCLA ist.

Die Autoren konnten bei PSP auch mindestens einen Mechanismus aufzeigen, bei dem mehrere mit der Krankheit assoziierte Loci additiv wirken, um einen Kernsatz von Transkriptionsfaktoren zu stören, die im Wesentlichen Gene ein- und ausschalten und von denen bekannt ist, dass sie in bestimmten Zelltypen zusammenarbeiten. Geschwind sagte, dies deute darauf hin, dass gemeinsame genetische Variationen im gesamten Genom spezifische regulatorische Netzwerke in bestimmten Zelltypen beeinträchtigen. Dieser Befund eröffne neue potenzielle Angriffspunkte für Medikamente und lege nahe, dass ein wirksamer Ansatz darin bestehen könnte, nicht auf ein einzelnes Gen, sondern auf ein Netzwerk von Genen abzuzielen.

"Wir treten in eine neue Phase der Therapien ein - es wird allmählich plausibel, über die Ausrichtung auf Netzwerke nachzudenken", sagte Geschwind.

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