Neuartige Diagnostik für Borreliose

28.08.2019

Scott Bauer. PD-USGov-USDA-ARS

Erwachsene Hirschzecke, Ixodes scapularis. Mit dem bakteriellen Erreger B. burgdorferi infizierte Zecken können den Erreger auf den Menschen übertragen, was zu einer Borreliose führt. Die Krankheit, die möglicherweise nicht sofort erkannt wird, verursacht Fieber, Kopfschmerzen, Muskelschmerzen und Müdigkeit. Unbehandelt können rheumatologische, kardiale und neurologische Komplikationen auftreten. Gegenwärtig gibt es keinen Impfstoff gegen die Krankheit.

Als Forscher vor rund 5.300 Jahren die mitochondriale DNA von Ötzi, einem in Eis hoch in den Tiroler Alpen begrabenen Mann, untersuchten, machten sie eine erstaunliche Entdeckung. In den Verwicklungen des genetischen Codes des Eismannes sezerniert, war der Beweis, dass er mit einem bakteriellen Erreger, Borrelia burgdorferi, infiziert war. Ötzi ist der erste bekannte Fall von Borreliose.

Heute ist die Borreliose ein zunehmendes Gesundheitsproblem, mit Schätzungen von über 300.000 Fällen in den USA jährlich. Die Krankheit, die eine Konstellation von Symptomen hervorruft, war bekanntlich schwierig zu diagnostizieren.

In einer neuen Studie beschreiben Joshua LaBaer, Geschäftsführer des Biodesign Institute an der Arizona State University, und seine Kollegen eine Früherkennungsmethode zur Identifizierung molekularer Signaturen der Krankheit mit hoher Genauigkeit.

Effektive Behandlungen von Infektionskrankheiten erfordern in der Regel eine frühzeitige Identifizierung des vermuteten Erregers oder eines diagnostischen Signals seines Vorhandenseins in Flüssigkeiten oder Geweben, bekannt als Biomarker. Dieses Ziel hat sich jedoch bei der Borreliose als schwer fassbar erwiesen. Bestehende Diagnosemethoden sind ungenau und benötigen oft Tage oder Wochen für Testergebnisse. Gegenwärtig gibt es keinen Impfstoff gegen die Krankheit.

Die neue Technik, die einen Multiplattform-Ansatz zur Isolierung von Biomarkerkandidaten für B. burgdorferi verwendet, kann auf ein breites Spektrum von Infektionskrankheiten angewendet werden. Die Studie deckt sechs potenzielle Biomarker auf, die in Kombination verwendet werden können, um eine genaue und frühzeitige Identifizierung der Borreliose zu ermöglichen.

Während die Forschung in einem Tiermodell der Krankheit durchgeführt wurde und eine endgültige Validierung beim Menschen erfordert, deuten die Studienergebnisse darauf hin, dass die Methode einen leistungsfähigen neuen Ansatz zur Identifizierung dieser rätselhaften Krankheit sowie anderer diagnostisch anspruchsvoller Infektionskrankheiten bieten kann.

"Diese Studie stellt ein wachsendes neues Paradigma für die medizinische Diagnostik dar", sagt LaBaer. "Zunehmend haben wir festgestellt, dass der alte Ansatz, einen einzelnen Analyten als Indikator für alle infizierten Personen zu messen, für viele Krankheitserreger nicht funktioniert. Ironischerweise wurde der alte Ansatz teilweise mit einem anderen Spirocheten, Treponema pallidum (Syphilis), etabliert, wo ein einziger Antikörper ausreichte, um die meisten Fälle zu identifizieren. Aber wir sehen jetzt, dass viele Krankheitserreger nicht so einfach sind, weil verschiedene Patienten manchmal unterschiedlich reagieren und einen solchen Multiplattformansatz benötigen, um mehrere Marker zu finden. Ein einziger Test würde zu viele Patienten nicht identfizieren."

LaBaer leitet nicht nur das Biodesign Institute, sondern ist auch Direktor des Biodesign Virginia G. Piper Center for Personalized Diagnostics. Zu ihm gesellen sich die Biodesign-Kollegen D. Mitchell Magee und Lusheng Song.

David P. AuCoin von der Abteilung für Mikrobiologie und Immunologie der Reno School of Medicine hat die Studie konzipiert und betreut und ist der entsprechende Autor der Arbeit.

Lauern im Unterholz

Aus verschiedenen Gründen hat die Borreliose, eine potenziell schwere Krankheit, die durch schwarzbeinige Zecken übertragen wird, einen alarmierenden Aufstieg erlebt. Die wärmeren Winter haben es den Zecken ermöglicht, früher in der Saison aktiv zu werden und neue Regionen zu kolonisieren, während die veränderten Landnutzungsmuster die Vermehrung und Verbreitung dieser Spinnentiere erleichtert haben.

In den nordöstlichen, mittelatlantischen und nordzentralen Vereinigten Staaten wird die Borreliose durch die schwarzbeinige Zecke oder Hirschzecke Ixodes scapularis verbreitet, während die westliche schwarzbeinige Zecke Ixodes pacificus die Krankheit an der Pazifikküste verbreitet.

Schwarzfuß-Zecken können sich je nach Art und Entwicklungsstand von Vögeln, Reptilien oder Amphibien ernähren, erwerben aber bei Säugetieren den für die Lyme-Krankheit verantwortlichen bakteriellen Erreger, wenn sich Zecken vom Blut infizierter Wirte ernähren.

Im späten Frühjahr und Sommer besteht das größte Risiko für die Übertragung der Borreliose. In diesen Monaten sind junge Zecken in ihrem Nymphenstadium aktiv und auf der Suche nach Blut, was für ihr Wachstum und Überleben unerlässlich ist.

Zecken im Nymphenstadium sind winzig klein und oft schwer zu erkennen. Sie sind nicht in der Lage zu fliegen oder zu springen. Stattdessen ruhen sie sich geduldig auf den Spitzen von Gräsern und Sträuchern in einer so genannten "Quest"-Position aus, indem sie ihre hinteren Beine an Blättern oder Gras befestigen und ihre vorderen Beine auf der Suche nach einem geeigneten Wirt ausgestreckt halten. Wenn der Wirt vorbeikommt, steigt die wartende Zecke an Bord und beginnt, sich von dem Blut des Wirtes zu ernähren.

Der Speichel von Zecken ist ein komplexer Cocktail aus Inhaltsstoffen, darunter Schmerzmittel, die helfen, den Nachweis des Bisses zu verhindern, sowie Chemikalien, die eine Gefäßverengung verursachen, Gerinnungshemmer, entzündungshemmende Histamine und immunmodulierende Mittel.

Aufspüren der Infektion

Beim Menschen folgt ein Ausschlag, der als Erythema migrans bekannt ist, oft einer Infektion mit dem Bakterium und erscheint an der Stelle des Zeckenstichs. In einigen Fällen tritt jedoch kein Ausschlag auf. Nach einer Infektion kann eine Vielzahl von Symptomen auftreten, darunter Fieber, Kopfschmerzen, muskuläre Probleme und Müdigkeit.

In der Regel kann die Borreliose mit einer mehrwöchigen Antibiotika-Kur erfolgreich behandelt werden, sofern die Krankheit rechtzeitig erkannt wird. Hier liegt die Herausforderung. Häufig erfolgt die Diagnose der Lyme-Krankheit erst nach Auftreten der Symptome, und die besondere Vielfalt der Lyme-Indikatoren führt zu häufigen Fehldiagnosen. Unbehandelt können die Auswirkungen der Borreliose lang anhaltend und schwerwiegend werden und können rheumatologische, kardiale und neurologische Komplikationen beinhalten.

Im Gegensatz zu vielen anderen Krankheitserregern kann der für die Borreliose verantwortliche bakterielle Spirochet nicht ohne weiteres im Labor angebaut werden, so dass eine korrekte Diagnose von der klinischen Beurteilung und nicht von der Laborkultur der Bakterien abhängt.

Derzeit gibt es keine konsistent zuverlässige Signatur einer Infektion oder eines Biomarkers für die Borreliose. Stattdessen testen bestehende Assays die Produktion von Antikörpern gegen die Bakterien durch das Immunsystem, eine zeitaufwändige und ungenaue Methode, die eine spezielle Laboranalyse und mehrere Wochen für eine korrekte Identifizierung erfordert.

Der Nachweis der Borreliose auf der Grundlage der Immunantwort des Patienten hat mehrere Nachteile:

Die Zeit, die benötigt wird, um eine Antikörperreaktion nach einer Infektion hervorzurufen, kann die Behandlung um mehrere Wochen verzögern.

Nicht alle infizierten Patienten registrieren sich bei solchen Tests als positiv, was weitere Tests zur Bestätigung erfordert.

Schließlich dürfen solche Tests nicht zwischen Neuinfektionen und bereits behandelten Infektionen unterscheiden.

Solche Verzögerungen und Ungenauigkeiten sind ein gravierender Nachteil für die Lyme-Erkennung, da sie die Verbreitung der Krankheit im ganzen Körper ermöglichen können, was zu potenziell gefährlichen Folgen führen kann. Darüber hinaus gibt es Analysen, die leicht Fälle von Borreliose verpassen können, wenn die Antikörperproduktion unter den nachweisbaren Grenzwerten liegt, oder False Positives in nicht infizierten Fällen produzieren.

Die neue Studie versucht, zuverlässige Biomarker für die Lyme-Borreliose mit einem plattformübergreifenden Ansatz zu etablieren. Es wurden Methoden des direkten und indirekten Nachweises verwendet, einschließlich der Massenspektrometrieanalyse und Protein-Mikroarrays, die die Bindung spezifischer Krankheitsantigene im Blut erfassen können.

Der Einsatz mehrerer Plattformen ermöglichte die Entdeckung von sechs Biomarkerkandidaten für die Lyme-Borreliose in überlappenden Proben und Tests. Der direkte Nachweis von Proteinen erfolgt mittels Massenspektroskopie (MS). Das indirekte Diagnoseverfahren ferretiert mikrobielle Antigene zu B. burgdorferi im Blut oder möglicherweise im Urin unter Verwendung eines als Immunpräzipitation bekannten Schrittes. Diese Technik der Biomarkeranreicherung ermöglicht es den Forschern, Proteine zu lokalisieren, die während der Infektion unterhalb der von MS nachweisbaren Werte zirkulieren - ein entscheidender Vorteil, insbesondere in den frühesten Phasen der Krankheit.

Bevor die neue Technik ihren Weg in die klinische Anwendung finden kann, ist eine weitere Validierung erforderlich, aber ein erfolgreicher Biomarker-Test für die Lyme-Borreliose wäre eine beeindruckende Leistung und könnte einen neuen Weg für die Diagnose einer breiten Palette von Infektionskrankheiten eröffnen, die mit herkömmlichen Mitteln resistent gegen den Nachweis sind. Tatsächlich wird die in der neuen Studie skizzierte Multiplattformtechnik derzeit verwendet, um antigene Biomarker für ein Paar diagnostisch herausfordernder Infektionserreger, Francisella tularensis und Burkholderia pseudomallei, zu untersuchen.

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