19.06.2008 - Eidgenössische Technische Hochschule Zürich (ETH Zürich)

Prionen auf der Spur

Kernresonanz-Untersuchungen zeigen deutliche Unterschiede in der Struktur infektiöser und nichtinfektiöser Prionen

Als Auslöser des "Rinderwahnsinns" (BSE) gelten krankmachende Proteine, so genannte Prionen. Es handelt sich dabei um "falsch gefaltete" Eiweiße, die gesunde Proteine "anstecken" können. Die molekularen Hintergründe solcher Prionenerkrankungen sind noch nicht voll verstanden. Warum sind bestimmte Prionen ansteckend, andere nicht? Ein Team um Beat Meier (ETH Zürich, Schweiz) und Raimon Sabaté (Universität Bordeaux, Frankreich) hat zwei verschiedene Formen einer prionbildenden Proteindomäne mit Hilfe der Kernresonanz-Spektroskopie (NMR) untersucht. Wie die Forscher in der Zeitschrift Angewandte Chemie berichten, unterscheiden sich die infektiöse und die nichtinfektiöse Form auffällig in ihrer molekularen Struktur.

Der Begriff Prion leitet sich ab von Proteinaceous Infectious Particle. Es handelt sich dabei um Proteine, die in verschiedenen Faltungsvarianten vorkommen. Die Gefahr der pathogenen Prionen besteht darin, dass sie die physiologischen, nicht pathogenen Moleküle ebenfalls in die kranke Form umwandeln können. Prionen bestehen meist zu einem großen Teil aus so genannten -Faltblatt-Strukturen. Das sind Ziehharmonika-ähnlich gefaltete Proteinbänder, die leicht zu faserartigen Sturkturen (Amyloidfibrillen) aggregieren.

Das Forscherteam hat sich die prionbildende Domäne des Pilzprions HET-s vorgenommen. Diese Domäne bildet bei einem pH-Wert von 7, also unter physiologischen Bedingungen, infektiöse Fibrillen. In saurer Lösung, bei pH 3, entstehen ebenfalls Fibrillen, die aber nicht infektiös sind.

Mithilfe der NMR rückte das Team diesen Prionen zu Leibe. Mit dieser Methode lassen sich Wechselwirkungen der Kernspins bestimmter Atomkerne untereinander und mit ihrer chemischen Umgebung messen und so Rückschlüsse auf die Struktur und die Dynamik von Molekülen und Molekülteilen ziehen.

Die Erkenntnisse der Forscher: Die Spektren der pH-7- und der pH-3-Prionen unterscheiden sich deutlich. Beide liegen zwar vorwiegend in der starren -Faltblattstruktur vor. Im Detail weichen die Strukturen aber stark voneinander ab. Besonders eklatant ist, dass die infektiöse pH-7-Form außer den starren Bereichen hochflexible Schlaufen enthält. Diese fehlen bei den nichtinfektiösen pH-3-Prionen dagegen.

"Die fehlende Infektiosität der pH-3-Fibrillen hängt also damit zusammen, dass sich ihre molekulare Struktur wesentlich von derjenigen der bei physiologischem pH-Wert entstehenden Fibrillen unterscheidet," zeigen sich die Forscher überzeugt.

Originalveröffentlichung: Beat H. Meier et al.; "Infektiöse und nichtinfektiöse Amyloide des HET-s(218-289)-Prions haben unterschiedliche NMR-Spektren"; Angewandte Chemie 2008.

Eidgenössische Technische Hochschule Zürich (ETH Zürich)

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