Mit CRISPR bearbeiteter C. elegans identifiziert Schwachstellen bei Krebserkrankungen

25.10.2019

IDIBELL

Humanisierte Würmer sind empfindlich auf ein Krebsmedikament und identifizieren Schwachstellen von Tumorzellen.

Auf den ersten Blick ähnelt ein Ein-Millimeter-Wurm, der mit einer Lupe beobachtet werden muss, überhaupt nicht dem Menschen. Der Fadenwurm Caenorhabditis elegans, ein Tiermodell, das in der biomedizinischen Forschung von Hunderten von Labors auf der ganzen Welt weit verbreitet ist, hat jedoch ungefähr die gleiche Anzahl von Genen wie der Mensch, etwa 20.000. Darüber hinaus haben die meisten menschlichen krankheitsverursachenden Gene ihre Entsprechungen oder Orthologe in C. elegans Würmern. So ist beispielsweise das menschliche SF3B1-Gen, das bei verschiedenen Krebsarten, vor allem bei Leukämie, aber auch bei einigen Brust- oder Prostatatumoren mutiert ist, dem sftb-1-Gen der C. elegans Würmer sehr ähnlich. Tatsächlich sind 89% der Aminosäuren identisch, wenn man die Aminosäuresequenz des menschlichen SF3B1-Proteins in seinen am stärksten von Krebs betroffenen Regionen beobachtet. Genau genommen, sind einige dieser Aminosäuren von Würmern für den Menschen konserviert worden, einschließlich derjenigen, die in einigen Tumoren mutiert sind.

Eine Gruppe von Forschern unter der Leitung von Dr. Julián Cerón vom Bellvitge Biomedical Research Institute (IDIBELL) hat die Ähnlichkeit zwischen diesen Aminosäuren und ihren Erfahrungen mit der CRISPR-Genbearbeitung genutzt, um die in Tumoren gefundenen SF3B1-Mutationen bei C. elegans nachzuahmen.

So weisen die Forscher auf drei weitere Spleißfaktoren hin, die mit SF3B1 bei der Verarbeitung von Messenger-RNA zusammenarbeiten, als Angriffspunkte für therapeutische Moleküle, die Krebszellen töten, die Mutationen in SF3B1, aber keine normalen Zellen beherbergen. Diese Forschung, die Teil der Doktorarbeit von Xènia Serrat ist, wurde in Zusammenarbeit mit Forschern des Pasteur Institute in Paris gerade in der Zeitschrift PLoS Genetics veröffentlicht.

IDIBELL-Forscher haben nicht nur die Mutationen von Krebspatienten in Würmern reproduziert, sondern auch die Region des SF3B1-Proteins humanisiert, das an Pladienolide B bindet, ein Molekül, aus dem Medikamente abgeleitet wurden, die sich in klinischen Studien zur Behandlung von Krebs befinden. Diese Weiterentwicklung wird es ermöglichen, mehr Moleküle aus Pladienolide B zu testen, mit dem Ziel, das effizienteste als Antitumormittel auszuwählen.

Dank der CRISPR-Technologie, auf die sich die Gruppe um Dr. Cerón spezialisiert hat, wird der funktionelle Ersatz von C. elegans-Proteinen durch humane Würmer es ermöglichen, diese humanisierten Würmer als Modell für die Erforschung der Mechanismen verschiedener Krankheiten und deren Nutzung als Prognoseinstrumente sowie als Plattform für die schnelle, effiziente und ethisch verantwortliche Suche nach neuen Medikamenten zu nutzen.

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Institut d'Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL)

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