Resistenz gegen das Krebsmedikament Cetuximab

Einblicke in die Mechanismen

26.09.2018

Okayama University

Wenn sich EGF an EGFR in OSCC-Zellen anlagert, sind die Sekretion von EGFR-EV und die Aktivierung von EMT (dargestellt als rote Diamanten) zu sehen (links). Die Auswirkungen von Cetuximab auf EGF-getriebene Zellen führten jedoch zu einer Zunahme der EGFR-EVs, die auch Cetuximab (Cmab-EGFR-EV) enthielten, sowie zu einer teilweisen Unterdrückung von EMT (rechts).

Forscher der Okayama University berichten, dass das Krebsmedikament Cetuximab mit Vesikeln aus Krebszellen freigesetzt wird, Erkenntnisse, die die Entwicklung von Strategien zur Verbesserung der Wirksamkeit von Cetuximab bei der Behandlung von Kopf- und Halskrebs ermöglichen können.

Das Plattenepithelkarzinom (HNSCC) ist eine Krebsart, die aus bestimmten Zellarten stammt: Plattenepithelzellen in Mund, Nase und Rachen. Ein wichtiger Signalweg, der das Überleben und Wachstum dieser Krebszellen fördert, wird durch das Protein EGF initiiert, wenn es an seinen Rezeptor EGFR bindet. Untersuchungen haben gezeigt, dass Risikofaktoren für HNSCC wie Zigarettenrauchen die Sekretion von EGF erhöhen und diesen Weg simulieren können.

Cetuximab ist ein monoklonaler Antikörper gegen EGFR, der zur Behandlung von HNSCC weit verbreitet ist. Das bedeutet, dass Cetuximab an EGFR mit einer höheren Affinität als EGF bindet, aber den nachfolgenden Weg nicht funktionieren lässt. In jüngster Zeit wurde jedoch die Entstehung einer Resistenz gegen Cetuximab entdeckt, deren Mechanismus jedoch nicht eindeutig ist.

Das Hauptmerkmal der oralen Plattenepithelkarzinom-(OSCC)-Zellen ist ihre Fähigkeit, unterschiedlich große extrazelluläre Vesikel (EVs) - flüssigkeitsgefüllte Beutel mit einer Vielzahl von Zellbestandteilen - zu sekretieren. Wenn EVs aus EGFR bestehen, werden sie als EGFR-EVs bezeichnet. Ein weiteres Merkmal der OSCC-Zellen ist ihre Fähigkeit, einen epithelialen zu mesenchymalen Übergang (EMT) zu durchlaufen, der diesen Zellen die erhöhte Mobilität verleiht, die Krebszellen benötigen, um zu migrieren und in gesundes Gewebe einzudringen. Hier berichten Assistenzprofessor Takanori Eguchi und Kollegen über ihre Studie, um die Auswirkungen von Cetuximab auf all diese Merkmale der OSCC zu verstehen, wenn sie durch den EGF ausgelöst werden.

Die Forscher untersuchten zunächst die Auswirkungen von Cetuximab auf EGF-getriebene EMT in OSCC-Zellen, indem sie Marker der EMT analysierten. Ihre Ergebnisse zeigten, dass die EGF-Bindung zwar zu einer EMT-Initiierung führte, aber nur eine partielle Suppression der EMT nach der Cetuximab-Behandlung beobachtet wurde. Anschließend wurden die Auswirkungen von EGF und Cetuximab auf die Sekretion von EGFR-EVs untersucht. Unter Verwendung modernster Mikroskopietechniken untersuchte das Team die Struktur und die Komponenten der EVs. Während EGF dieses Sekret erhöhte, reduzierte Cetuximab es nicht einmal teilweise, sondern förderte das EGFR-EV-Sekret. Tatsächlich wurden bei der Co-Stimulation mit EGF und Cetuximab hohe Werte an sekretierten EFGR-EVs beobachtet. Wenn der EGFR-Spiegel in den Vesikeln erhöht ist, ist es sinnvoll, dass sie in kleineren Mengen in der Zelle vorkommen, was darauf hindeutet, dass es sich hierbei um eine Methode handelt, mit der Zellen überschüssigen EGFR ausräumen.

Basierend auf dieser Interpretation ihrer Ergebnisse untersuchten die Forscher dann, ob die sekretierten EGFR-EVs Cetuximab enthielten. Tatsächlich zeigte die Western-Blot-Analyse von sorgfältig hergestellten EVs das Vorhandensein von Cetuximab, was auf den möglichen Mechanismus hindeutet, mit dem OSCC-Zellen Cetuximab loswerden und Resistenz gegen seine Wirkung entwickeln können. Um zu überprüfen, ob genetische Veränderungen in der verwendeten Zelllinie nicht für die Ergebnisse verantwortlich sind, untersuchten die Forscher das Panel der vorhandenen Gene, fanden aber keine größeren Aberrationen.

Die Forscher kommen zu dem Schluss, dass "OSCC-abgeleitete EVs die Sekretion eines molekularen Antikörper-Medikaments Cetuximab auslösen, dessen Sekretion ein neuartiger Mechanismus sein könnte, der der Resistenz von Antikörpern gegen Medikamente in OSCC zugrunde liegt". Die Verhinderung dieser Sekretion könnte eine vielversprechende Strategie sein, um die Resistenz von Cetuximab zu reduzieren und damit seine Wirksamkeit gegen HNSCC zu erhöhen.

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