Täter auf frischer Tat ertappen

Ein Forscherteam unter der Leitung von Professor Xiang David LI vom Fachbereich Chemie der Universität Hongkong (HKU) hat ein neuartiges chemisches Werkzeug entwickelt, mit dem sich aufdecken lässt, wie sich Bakterien an die Wirtsumgebung anpassen und Wirtszellen kontrollieren. Mit diesem Werkzeug können die Interaktionen von Bakterien mit dem Wirt während einer Infektion in Echtzeit untersucht werden, was mit anderen Methoden nicht ohne weiteres möglich ist. Die Ergebnisse wurden kürzlich in einer hochkarätigen internationalen wissenschaftlichen Zeitschrift - Nature Chemical Biology- veröffentlicht.

Obwohl es nur weniger als hundert krankheitserregende Bakterien gibt, bedrohen sie die menschliche Gesundheit auf der ganzen Welt massiv. So verursacht beispielsweise die Infektion mit Mycobacterium tuberculosis die Tuberkulose, die jedes Jahr zu mehr als einer Million Todesfällen führt. Sie war die tödlichste Infektionskrankheit der Welt, bis sie von COVID-19 überholt wurde. Trotz wirksamer antibiotischer Behandlungen ist die mehrfach arzneimittelresistente Tuberkulose weltweit zu einem wachsenden Problem geworden. Daher ist ein umfassenderes Verständnis der Art und Weise, wie Bakterien ihren menschlichen Wirt infizieren, der Schlüssel zur Entwicklung neuer Medikamente und Therapien.

Wenn Bakterien auf ihren Wirt (z. B. menschliche Zellen) treffen, senden sie "Attentäter" (Virulenzfaktorproteine) aus, die wichtige Proteinspieler des Wirts "entführen", um während einer Invasion Chaos zu stiften. Daher ist es für das Verständnis bakterieller Infektionen von entscheidender Bedeutung zu untersuchen, welche Virulenzfaktoren Bakterien absondern und welche Wirtsproteine sie angreifen. Es kann jedoch äußerst schwierig sein, diese Schlüsselakteure in den "überfüllten Straßen" (übermäßige zelluläre Matrix des Wirts) zu identifizieren.

Um diese Herausforderung zu meistern, hat die Gruppe von Professor Li eine multifunktionale unnatürliche Aminosäure namens photo-ANA entwickelt, die während der Infektion nur die Proteine der manipulierten Bakterien, nicht aber die des Wirts markiert. Mit Hilfe ihres Alkin-Griffs kann Photo-ANA über eine mit dem Nobelpreis ausgezeichnete chemische Reaktion ("Click"-Chemie) mit Fluoreszenz oder Biotin konjugieren, was die Visualisierung und Anreicherung der markierten bakteriellen Proteine aus der komplexen Wirtsumgebung ermöglicht. Photo-ANA dient somit als "Undercover-Agent", der Informationen sammelt und alle von den Bakterien ausgesandten "Attentäter" markiert. Noch wichtiger ist, dass Photo-ANA auch eine Diazirin-Gruppe enthält, die die bakteriellen Virulenzproteine bei Bestrahlung mit ultraviolettem (UV-)Licht an ihre Wirtsproteine "fesseln" kann - und sie so auf frischer Tat ertappt.

Mit Hilfe von Photo-ANA hat die Gruppe von Professor Li ein umfassendes Profil der Anpassung von Salmonellen, Bakterien, die schweren Durchfall verursachen können, an die Wirtsumgebung erstellt und das umfangreiche Zusammenspiel zwischen Salmonellen und dem Wirt während verschiedener Infektionsstadien aufgedeckt, wobei bekannte und einige neu entdeckte Wechselwirkungen identifiziert wurden. Darüber hinaus lässt sich der photo-ANA-basierte Ansatz leicht auf andere pathogene Bakterien und sogar andere Krankheitserreger wie Pilze anwenden.

Mit diesem neuen chemischen Werkzeug können Wissenschaftler nun die Aktivität von Bakterien innerhalb des Wirts in Echtzeit untersuchen. In Zukunft könnte uns dieses Werkzeug dabei helfen, die verborgenen Wechselwirkungen tödlicher Bakterien mit dem Wirt und die Mechanismen multiresistenter Superbakterien zu entschlüsseln, was unser Verständnis von Infektionskrankheiten fördern und neue Behandlungsmethoden inspirieren wird.