17.08.2022 - University of New South Wales

Das geheimnisvolle Gen, das Mäusen hilft, Virusinfektionen zu überleben

Forscher der UNSW Sydney haben herausgefunden, dass ein bestimmtes transponierbares Element oder springendes Gen im Genom eine tiefgreifende Wirkung auf die Immunreaktion auf eine Virusinfektion hat.

Die in Nature veröffentlichten Ergebnisse an Mäusen liefern neue Informationen darüber, wie das Immunsystem reguliert wird, und haben möglicherweise Auswirkungen auf die Behandlung von Virusinfektionen, die zu einer überaktiven Immunreaktion führen können.

"Es zeigt sehr deutlich, dass ein transponierbares Element das Immunsystem so steuern kann, dass es das Überleben des Wirts nach einer Virusinfektion begünstigt, und dass es wahrscheinlich genau aus diesem Grund im Genom verbleibt", sagt die Erstautorin Dr. Cecile King, außerordentliche Professorin an der School of Biotechnology & Biomolecular Sciences der UNSW Science.

Bis zu zwei Drittel des Genoms von Säugetieren bestehen aus transponierbaren Elementen. Doch abgesehen von einem gewissen Konsens darüber, dass transponierbare Elemente die Gentranskription - einen grundlegenden Prozess in unserem Genom, bei dem DNA in RNA kopiert wird - negativ oder positiv beeinflussen, verstehen die Wissenschaftler nicht vollständig, was diese springenden Gene tun. Um ihre Funktion wirklich zu verstehen, so Dr. King, müssten die Forscher beobachten, was passiert, wenn sie eines dieser transponierbaren Elemente aus einem Tier entfernen.

"Das war schwierig, weil sich transponierbare Elemente wiederholen und ihre Fähigkeit, sich im Genom zu vermehren, ein Grund dafür ist, dass sie in unserem Genom so stark vertreten sind", sagt sie.

"Wenn man versucht, eines dieser Elemente auszuschalten, zielt man oft auf eine ganze Gruppe von ihnen im gesamten Genom auf verschiedenen Chromosomen ab, so dass es ein wenig schwierig war, dies zu tun.

Das Team versuchte, die Auswirkungen transponierbarer Elemente auf das Immunsystem zu analysieren, das laut Dr. King "ein großartiges System zum Untersuchen ist, weil es sich mit gut definierten Reizen leicht kontrollieren lässt".

"Es ist auch ein sehr nützliches System, um die Rolle transponierbarer Elemente zu untersuchen, da viele von ihnen von Retroviren abstammen, und wie wir von HIV wissen, fügen Retroviren nicht einfach irgendwo in das Genom ein, sondern vorwiegend in aktive Gene", sagt sie. "Wenn es sich um eine Virusinfektion handelt, sind die meisten dieser (aktiven) Gene Gene Gene für die Immunantwort. "Dann können wir die Frage stellen, was transponierbare Elemente in Bezug auf ihre Funktion und ihre Auswirkungen auf ein komplexes biologisches System wie das Immunsystem tatsächlich tun."

Dr. King erklärt, dass die Forscher ein uraltes transponierbares Element ausgewählt haben, "denn wenn ein transponierbares Element im Laufe der Zeit im Genom verblieben ist, gibt es Anzeichen dafür, dass es mit größerer Wahrscheinlichkeit eine Funktion hat".

Dieses spezielle transponierbare Element befindet sich in der Nähe eines der am stärksten exprimierten Gene nach einer Virusinfektion, das zur Familie der Schlafen-Gene gehört. Es gibt 10 Schlafen-Gene bei Mäusen und sieben beim Menschen, und sie sind von entscheidender Bedeutung, da sie die Zellvermehrung als Reaktion auf Viren fördern und die Virusreplikation hemmen. Nachdem sie eines der transponierbaren Elemente - Lx9c11 genannt - bei Mäusen ausgeschaltet hatten, infizierten die Forscher die Tiere mit dem Coxsackievirus B4, einem Virus, das hauptsächlich die Bauchspeicheldrüse und einige andere Gewebe befällt. Die Mäuse, die das Lx9c11-Element verloren hatten, starben jedoch, anstatt das Virus normalerweise zu beseitigen.

Die Forscher entdeckten, dass die Mäuse mit Lx9c11-Defizit eine übertriebene Immunreaktion aufwiesen, wie sie bei Grippepatienten nur selten vorkommt und bei Menschen mit schwerer COVID-19 häufiger zu beobachten ist. "Wir fanden heraus, dass sie eine erhöhte Schädigung der Bauchspeicheldrüse, eine Infiltration von Zellen in die Lunge, eine Aktivierung von Untergruppen von Immunzellen, einen gestörten Blutzuckerspiegel, Gewichtsverlust und Sterblichkeit aufwiesen. Die Daten deuten darauf hin, dass die Sterblichkeit durch den Wirt verursacht wurde", sagt Dr. King.

Als sie jedoch das transponierbare Element in andere noch lebende Mäuse einpflanzten, die mit dem Coxsackievirus B4 infiziert worden waren, überlebten diese Mäuse die Infektion.

Laut Dr. King ist dies ein wichtiger Befund, der zeigt, wie das Immunsystem streng reguliert wird. Der Mensch braucht eine starke Immunantwort auf eine Infektion, die jedoch schnell unterdrückt werden muss, nachdem der Erreger den Körper verlassen hat, um das Risiko weiterer Gewebeschäden zu vermeiden. Als Nächstes will sie eine genomweite Analyse durchführen, um die Rolle anderer transponierbarer Elemente zu ermitteln und festzustellen, ob es noch andere transponierbare Elemente gibt, die ähnliche Aufgaben erfüllen.

"Wir gehen davon aus, dass es sich hierbei um ein häufig beobachtetes Phänomen handelt und dass wir lernen werden, wie transponierbare Elemente, die Lx9c11 ähneln, die Expression von Genfamilien im gesamten Genom kontrollieren", sagt Dr. Kings. "Sind transponierbare Elemente medikamentös behandelbar? Ich halte das nicht für unmöglich, denn die Antisense-Technologie (ein Instrument zur Kontrolle der Genexpression in einer Zelle) ist von der FDA (US Food and Drug Administration) zugelassen. Wenn man zum Beispiel die Expression von Lx9c11 blockieren würde, könnte man die Immunantwort tatsächlich deutlich verstärken, aber wir müssen noch viel mehr forschen, um herauszufinden, wie das funktionieren könnte.

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