08.04.2022 - Consejo Superior De Investigaciones Científias (CSIC)

Neue Methode ermöglicht die Untersuchung der Organisation biologischer Funktionen auf zellulärer Ebene

Ein computergestütztes System zur Analyse, wie Gene koordiniert werden, um die zelluläre Vielfalt zu schaffen, aus der Gewebe bestehen

Der Mensch hat 24.000 Gene, fast so viele wie der Fadenwurm Caenorhabitis elegans. Im Gegensatz zu den Würmern haben die menschlichen Gene jedoch eine große Vielfalt an biologischen Funktionen, die sich aus dieser begrenzten Anzahl von Genen ergeben. Um diesen Prozess zu untersuchen, hat eine Forschergruppe des Instituts für Integrative Systembiologie (I2SysBio), eines gemeinsamen Zentrums des Spanischen Nationalen Forschungsrats (CSIC) und der Universität Valencia (UV), eine Berechnungsmethode entwickelt, die es zum ersten Mal ermöglicht, zu entschlüsseln, wie die funktionelle Vielfalt von Genen organisiert ist, um verschiedene Zelltypen zu bilden. Die Methode, die modernste Einzelmolekül-Sequenzierungstechnologien und Messungen auf der Ebene unabhängiger Zellen verwendet, wurde in Nature Communications veröffentlicht.

Die Arbeit wurde von der Gruppe um die CSIC-Professorin Ana Conesa am I2SysBio entwickelt. Ziel war die Erforschung einer neuen Berechnungsmethode zur Untersuchung der Koordination bei der alternativen Verarbeitung von Boten-RNA auf Einzelzellebene. Die alternative Verarbeitung(Spleißen) ist ein Diversifizierungsmechanismus, der es ermöglicht, aus einem einzigen Gen mehrere verschiedene Botenmoleküle, so genannte Isoformen, zu erzeugen. Die Isoformen ein und desselben Gens enthalten Anweisungen für die Herstellung von Proteinen, die sich geringfügig unterscheiden, was eine große Vielfalt an biologischen Funktionen bei einer sehr begrenzten Anzahl von Genen ermöglicht.

"Die Komplexität der Isoformen hängt mit der Komplexität der lebenden Organismen zusammen", erklärt Ana Conesa. "Komplexe Organismen wie der Mensch haben die meisten verschiedenen Isoformen. Darüber hinaus trägt die Vielfalt der Isoformen dazu bei, die Zelltypen zu bestimmen, aus denen die Gewebe bestehen. Dieselben Gene können einige Isoformen in einer Art von Zelle und andere Isoformen in einer anderen Art von Zelle exprimieren", erklärt sie.

Die derzeitige Technologie ermöglicht es, die Genexpression in jeder Zelle mit hoher Präzision und Auflösung zu untersuchen, erzeugt jedoch eine große Datenmenge, die komplexe Algorithmen zur Analyse erfordert. In dieser Studie wird analysiert, wie verschiedene Gen-Isoformen koordiniert werden, um verschiedene Zelltypen zu definieren. "Unsere computergestützte Analysemethode ermöglicht es uns, die funktionellen Unterschiede zwischen den Isoformen desselben Gens zu erkennen, zu sehen, welche Veränderungen sie für die Struktur des resultierenden Proteins mit sich bringen, und seine Expression in jeder Zelle zu quantifizieren", erklärt Ángeles Arzalluz, Forscherin bei I2SysBio und Erstautorin der Studie.

Darüber hinaus ermöglicht es dieses neue System, Veränderungen in der Intensität der Expression der verschiedenen Isoformen mit biologischen Eigenschaften der Zellen in Verbindung zu bringen, wie z. B. der Identität eines bestimmten Zelltyps oder seiner Funktion innerhalb des Organismus. Die Forscher waren auch in der Lage, Isoformen mit demselben Expressionsmuster zu gruppieren, so dass regulatorische Netzwerke entstanden und ihre ähnlichen funktionellen Eigenschaften beobachtet werden konnten.

Verständnis der Entwicklung von Tumorprozessen

"Wir haben diese Techniken angewandt, um die Koordination der Isoformen bei der Definition verschiedener neuronaler Zelltypen zu verstehen, und wir haben gesehen, dass Neuronen längere und funktionell aufgeladene Isoformen haben als andere Zelltypen, sowie Regulationsmechanismen für die Koexpression", erklärt Arzalluz. "Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Identität neuronaler Zellen nicht nur von den in ihnen exprimierten Genen abhängt, sondern auch von der Kombination der Isoformen", schließt er.

Dies ist die erste Methode, die es ermöglicht, Isoformen in regulatorischen Netzwerken auf der Ebene einer einzelnen Zelle zu gruppieren und ihre funktionellen Auswirkungen zu verstehen, betonen die Forscher. Dies ist dank statistischer Verfahren möglich, die in Zusammenarbeit mit Sonia Tarazona und Pedro Salguero von der Abteilung für Statistik und angewandte operationelle Forschung und Qualität an der Universitat Politècnica de València (UPV) entwickelt wurden. Mit dieser Methode wurde das erste Isoform-Koexpressionsnetzwerk für eine Gruppe von sieben neuronalen Zelltypen erstellt.

"Einzelzellstudien sind sehr nützlich für das Verständnis von Entwicklungspathologien und Tumorprozessen, bei denen die Kenntnis der zellulären Zusammensetzung von Geweben von grundlegender Bedeutung ist", sagt Ana Conesa. "In den derzeitigen Studien werden jedoch nur selten die verschiedenen Isoformen von Genen analysiert. Unsere Methodik kann dazu beitragen, diese pathologischen Prozesse auf einer Ebene der molekularen Auflösung zu untersuchen, die bisher noch nicht untersucht wurde", betont sie.

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