Unkraut im Gehirn

Hochauflösende 3D-Struktur der Huntingtin-Aggregate erstellt

12.09.2017

© MPI für Biochemie

Mittels Kryoelektronentomographie wurde eine hochauflösende 3D-Struktur der Huntingtin-Aggregate erstellt. Hintergrund: Rohdaten, Vordergrund: 3D-Visualisierung

Alzheimer, Parkinson und Huntington – neurodegenerative Krankheiten haben eine Gemeinsamkeit: In den Nervenzellen der Patienten sammeln sich Proteinablagerungen an. Sind diese Aggregate erst einmal vorhanden, wuchern sie wie Unkraut. Ob und wie die Ablagerungen Nervenzellen schädigen und zu deren Absterben führen, ist noch weitgehend ungeklärt. Ein detaillierter Einblick in die dreidimensionale Struktur der Proteinaggregate soll den Forschern helfen, dieses Rätsel zu lösen. Wissenschaftler am Max-Planck-Institut für Biochemie konnten jetzt mittels Kryo-Elektronentomographie ein hochauflösendes, dreidimensionales Modell der für die Huntington-Krankheit verantwortlichen Aggregate erstellen.

Wild wucherndes Unkraut – der Alptraum eines jeden Gärtners. Beschneiden, Stutzen, Mähen. Eine gründliche Gartenpflege ist nötig. Wird diese vernachlässigt, nimmt das Unkraut Überhand und unterdrückt das Wachstum der Nutz- und Zierpflanzen. In unserem Körper läuft es auf Proteinebene ähnlich: Molekulare Maschinen, große Proteinkomplexe, die in Zellen lebenswichtige Prozesse steuern, übernehmen die Funktion eines Gärtners: Sie bringen Proteine in die richtige Form und hegen und pflegen diese.

Auf die richtige Form kommt es an

Damit Proteine ihre Funktion erfüllen können, müssen sie die korrekte dreidimensionale Struktur haben. Die Bausteine der Proteine, die Aminosäuren, sind in einer langen Kette aneinandergereiht und werden in eine komplexe Faltung gebracht. Ist die entstandene Anordnung fehlerhaft, werden die defekten Proteine in einem streng regulierten Prozess abgebaut. Geschieht dies nicht, können sie verklumpen und Ablagerungen bilden. Die unlöslichen Proteinaggregate wirken toxisch auf Zellen. Das Gehirn von Patienten mit neurodegenerative Krankheiten wie Alzheimer, Parkinson oder Huntington weist häufig solche Aggregate auf.

Ob und wie genau diese Aggregate Nervenzellen schädigen, ist bisher ungeklärt. Dieser Frage gehen Experten des ToPAG (Toxic Protein AGgregation in neurodegeneration) Konsortiums nach. Ein Team von Wissenschaftlern der Abteilungen von Wolfgang Baumeister, Ulrich Hartl und Rüdiger Klein konnte eine hochauflösende 3D-Struktur der Proteinaggregate, die mit der Huntington-Krankheit assoziiert sind, innerhalb ihrer intakten zellulären Umgebung entschlüsseln.

Eiskalt unter die Lupe genommen

Möglich war dies durch eine neuartige Technik in der Strukturforschung, der Kryo-Elektronentomographie. Dabei werden Zellen blitzartig eingefroren und am Elektronenmikroskop zweidimensionale Aufnahmen aus verschiedenen Winkeln erstellt. Die Forscher können die entstandenen Bilder dann – wie Teile eines 3D-Puzzles – am Computer zu einem hochaufgelösten Modell zusammensetzen. „Mit dieser Methode können wir eine Momentaufnahme der Struktur von Proteinen in intakten Zellen erstellen und analysieren, mit welchen anderen Zellbestandteilen diese Proteine interagieren“, erklärt Rubén Fernández-Busnadiego, Koordinator der Studie, die Besonderheiten dieser Technik.

Als die Wissenschaftler Nervenzellen mit Proteinablagerungen unter die Lupe nahmen, fanden sie Einschlusskörper, bestehend aus verklebten, faserartigen Bündeln des Huntingtin-Proteins (Fibrillen). Bei Patienten, die von der Huntington-Krankheit betroffen sind, ist dieses Protein aufgrund einer Veränderung eines einzelnen Gens fehlerhaft: Die DNA, die Bauanleitung der Proteine, enthält aneinandergereiht mehrfache Kopien einer bestimmten Sequenz. Im fertigen Protein wird deswegen vermehrt der Proteinbaustein Glutamin an das Ende angeheftet. Die fehlerhaften Huntingtin-Proteine sind dadurch besonders klebrig und verklumpen leicht zu unlöslichen Knäueln.

„Mit der Zeit lagern sich immer mehr solcher Proteinaggregate ab“, erklärt Felix Bäuerlein, Erstautor der Studie. Um beim Vergleich zur Gartenarbeit zu bleiben: In Gehirnzellen wuchert es wie Unkraut. Wo es einmal wächst und nicht säuberlich entfernt wird, vermehrt sich das Unkraut. Und wie dieses in das Pflanzenbeet einwächst und Nutz- und Zierpflanzen verdrängt, wirken die verklumpten Proteine auf benachbarte Zellbestandteile und Proteine. „Breiten sich die Ablagerungen aus, verformen sie an den Kontaktstellen die Membranen umliegender Zellbestandteile. Teilweise kann das zum Zerreißen dieser Hülle führen“, so Bäuerlein. Eine der betroffenen Zellstrukturen ist beispielsweise das Endoplasmatische Retikulum. Womöglich wird so die Funktion gesunder Organellen und Proteine beeinträchtigt. „Wir gehen davon aus, dass auf diese Weise nach und nach die Infrastruktur der Zelle zerstört wird“, schlussfolgert Fernández-Busnadiego.

Bisherige Therapien behandeln nur die Symptome neurodegenerativer Erkrankungen, eine Heilung der Patienten ist noch nicht möglich. „Mithilfe der Struktur der Proteinaggregate wollen wir die toxische Wirkung auf Nervenzellen besser verstehen. Auf dieser Grundlage erhoffen wir uns, in Zukunft neuartige Behandlungsansätze zu finden“, gibt sich Fernández-Busnadiego optimistisch.

Fakten, Hintergründe, Dossiers
  • Proteinaggregate
  • Gehirn
  • Kryo-Elektronentomografie
  • Huntington'sche Krankheit
  • Proteine
Mehr über MPI für Biochemie
  • News

    Unter dem Mikroskop wird es bunt

    Rot, Grün, Blau – standardmäßig können in der Fluoreszensmikroskopie maximal drei verschiedene Farben zeitgleich detektiert werden. Dank der neuen RGB-Nanotechnologie, können jetzt unter dem Mikroskop 124 virtuelle Farben generiert werden. Auf einem speziellen DNA-Gitter werden die drei Gru ... mehr

    25 Prozent der Proteinschalter arbeiten nach der inneren Uhr der Zelle

    Zirkadian ist die lateinische Bezeichnung für „ungefähr ein Tag“. Der zirkadiane Rhythmus hat sich entwickelt, damit sich unser Leben an die täglichen Umweltveränderungen anpassen kann: am Tag ist es hell und wärmer und nachts ist es dunkel und kühler. Wissenschaftler vom Max-Planck-Institu ... mehr

    Die Batteriefächer der 26S-Protein-Recyclinganlage

    Der Abbau von Proteinen und die Wiederverwendung Ihrer Grundbausteine ist ein überlebenswichtiger Prozess in Zellen. Forscher am Max-Planck-Institut für Biochemie zeigen die detaillierte Struktur der menschlichen Protein-Recyclinganlage, dem sogenannten 26S Proteasom, in fast atomarer Auflö ... mehr

Mehr über Max-Planck-Gesellschaft
  • News

    Ultrakurze Momentaufnahmen der Dynamik von Elektronen in Festkörpern

    Mit Hilfe ultrakurzer Laser- und Röntgenblitze haben Wissenschaftler am Max-Planck-Institut für Quantenoptik Schnappschüsse der bislang kürzesten Bewegung von Elektronen in Festkörpern gemacht. Die Bewegung hielt 750 Attosekunden lang an, bevor sie abklang. Damit stellten die Wissenschaftle ... mehr

    Enzyme und ihre Bewegungen ohne Marker direkt beobachten

    Biologie und Medizin dürften davon sehr profitieren: Forscher des Max-Planck-Instituts für die Physik des Lichtes in Erlangen haben eine Methode entwickelt, um die Arbeitsweise von Enzymen und anderen Biomolekülen direkt zu beobachten. Damit haben sie unter anderem zum ersten Mal alleine mi ... mehr

    Scharfe Röntgenblitze aus dem Atomkern

    Röntgenlicht macht das Unsichtbare sichtbar: Sie erlauben die atomgenaue Aufklärung, wie Materialien aufgebaut sind, in den 1950er-Jahren enthüllten sie etwa die der Doppelhelix-Struktur des Erbgutmoleküls DNS. Mit neuen Röntgenquellen wie dem Freie-Elektronen-Laser XFEL in Hamburg lassen s ... mehr

Ihr Bowser ist nicht aktuell. Microsoft Internet Explorer 6.0 unterstützt einige Funktionen auf Chemie.DE nicht.