Partikelform - ein bedeutender Parameter in der pharmazeutischen Fertigung

Dr Deborah Huck, Application Specialist Vision Systems
Malvern Instruments Ltd, Enigma Business Park, Grovewood Road, Malvern, Worcestershire, UK, WR14 1XZ

Da inzwischen neue schnelle und verlässlicher Messtechnologien zur Verfügung stehen, und weil die FDA im Zusammenhang mit der PAT (Process Analytical Technologies) Initiative neue Anforderungen an Messmethoden stellt, nahm die Bestimmung der Partikelform in der pharmazeutischen Industrie in jüngster Vergangenheit enorm zu.

Die Partikelgröße wird heutzutage routinemäßig gemessen, und der Herstellvorgang wird diesbezüglich gezielt gesteuert. Doch wie die Partikelgröße kann auch die Partikelform direkten Einfluss auf die Produktperformance und den Herstellvorgang haben. Ihre Messung führt somit zu verbesserten Prozessen und mehr Prozessverständnis.

In diesem neuen Prozessoptimierungspotenzial ist die Bedeutung der Partikelformbestimmung mit modernen Bildanalysetechniken zur sensitiven Größen und Formbestimmung für die pharmazeutische Industrie zu sehen, insbesondere in Bezug auf die Ziele der PAT Initiative.

Abb. 1: Zwei unterschiedliche Proben würden als gleich bezeichnet, würde man nur die Partikelgrößenverteilung in Betracht ziehen.

Partikelform bestimmen – warum?

Bei der Herstellung pulverförmiger Produkte ist es aus Gründen der Produktentwicklung oder der Qualitätssicherung häufig notwendig, den Unterschied zwischen verschiedenen Chargen festzustellen und auch zu verstehen. Bei einigen Anwendungen reicht es aus, die Partikelgröße zu bestimmen, um genügend Daten zu gewinnen, anhand derer Unterschiede in den Proben festgestellt werden können. Aber für Anwendungen bei denen die Partikelgröße der Proben sehr dicht beisammen liegen, kann die Analyse kleinster Unterschiede in der Partikelform von Bedeutung sein.

Bild 1 zeigt zwei unterschiedliche Proben. Die Partikelgrößenverteilung jedes Materials könnte die gleiche sein, aber die Proben sind nicht gleich, was klar zu erkennen ist. Es ist sehr wahrscheinlich, dass sich diese beiden Materialien während der Verarbeitung unterschiedlich verhalten werden oder dass sie zu unterschiedlichen Endprodukten führen. Zum Beispiel ist die Fließ- und Abriebscharakteristik der Materialien deutlich verschieden. Durch Partikelgrößendaten alleine könnte man jedoch keinen Unterschied feststellen.

PAT

Die PAT Initiative, eine Bemühung zur Verbesserung von cGMP, die behördlich geregelte Rahmbedingungen zur Einführung neuer Herstelltechnologien für die pharmazeutische Industrie definiert, ist letztendlich darauf ausgelegt, die Prozessteuerung in Pharmabereich zu verbessern. Verbesserte Prozesssteuerung liefert höhere Effektivität, verringert den Abfall und reduziert Produktionskosten – bedeutende Punkte in Bezug auf Umweltverträglichkeit und ökonomische Gesichtpunkte.

Derzeit ist der Endpunkt vieler Produktionsprozesse zeitlich definiert. z.B. Mischdauer = 10 Minuten oder Vermahlung 1 Stunde. Es ist jedoch im Sinne der PAT Initiative von diesem Vorgehen wegzugehen, hin zu einer Endpunktsdefinition, die von den Produkteigenschaften abhängt, die eng mit der Produktqualität verbunden sind – wie Korngröße, morphologische Form oder einheitliche Vermischung. Somit wird das Material gleichmäßiger nach den gewünschten Produkteigenschaften hergestellt und der Ausschuss minimiert. Dieses Vorgehen jedoch erforderte die Definition geeigneter Variablen, die konsequent beobachtet bzw. gemessen werden und nach der ausgewählte Prozessparameter gesteuert werden können.

Partikelcharakterisierung durch Bildanalyse

Partikelform- und Partikelgrößendaten können mit Hilfe automatisierter Bildanalysetechniken sowohl über die Mikroskopie als auch mittels Laserbeugung bestimmt werden. Im Gegensatz zur manuellen Mikroskopie generiert die automatische Bildanalyse statistisch relevante Datenmengen ohne subjektive Beeinflussung. Dadurch ist es möglich, die Partikelform und deren Auswirkungen systematisch zu studieren. Die Bildanalyse generiert anzahlbezogene Verteilungen, und ist somit für eine geringe Feinfraktion oder auch für die Anwesenheit kleiner Mengen von Fremdpartikeln besonders empfindlich. Hinzu kommt, dass ein Bild jedes einzelnen Partikels aufgezeichnet wird, um die visuelle Ermittlung und Verifizierung von Agglomeraten und Fremdstoffen zu ermöglichen.

Der Vorgang der Bildanalyse beruht auf der Aufnahme des Bildes durch abgeschattetes oder reflektiertes Licht, einem Linsensystem und einer CCD-Kamera.
Die Bewegung der Probe und der Vergrößerungslinse erlaubt das Scannen einer großen Anzahl von Partikeln, um statisch relevante Datenmengen aufzunehmen. Typischerweise werden mehrere Tausend Partikel in einer Minute gemessen. Mehrere Formparameter werden für jeden einzelnen Partikel berechnet und mit allen Parametern, die eine Verteilung beschreiben, in Verteilungskurven festgehalten.

Abb. 2: Bildanalyse monodisperser nadelförmiger Partikel.

Partikelorientierung

Die Partikelorientierung ist von kritischer Bedeutung für eine effektive Partikelcharakterisierung mittels Bildanalyse. Bild 2, das die Analyse einer Probe monodisperser nadelförmiger Partikel zeigt, macht das Problem der zufälligen Partikelorientierung deutlich. Die Form- und Größendaten, die ermittelt wurden, weisen auf eine polydisperse Probe hin. Die Reihe der Bilder zeigt warum. Die Kamera und die Software betrachten eine Auswahl zweidimensionaler Ansichten ähnlicher Partikel – die zufällige Orientierung verschleiert die ursprüngliche Morphologie der Probe.

Abb. 2: Bildanalyse monodisperser nadelförmiger Partikel.

Um echte Unterschiede morphologisch herausarbeiten zu können, ist eine gleichmäßige Orientierung dringend erforderlich. Ganz gleich, ob die Partikel die größte, die kleinste oder eine andere Oberfläche zeigen, ist die Frage, welche Fläche analysiert wird, weniger bedeutend als die konsistente Präsentation. Da jedoch die größte Flächen in direkterem Zusammenhang mit der Oberfläche der Partikel und mit Volumen basierender Messwerten steht und einfacher zu ermitteln ist, geht die Tendenz dahin, diese Orientierung zu verwenden.

Die Definition der Partikelform

Es gibt unterschiedliche Aspekte der Partikelform, die von Interesse sind, und es wurde eine Reihe von Parametern festgelegt, um es zu ermöglichen, die Partikelform quantifizierbar zu beschreiben. Keiner der einzelnen Parameter ist alleine ausreichend, um alle Anwendungen abzudecken. Die folgenden drei Parameter, die alle normalisiert wurden, also per Definition Werte zwischen 0 – 1 aufweisen, werden in der Regel häufig benutzt, um die unterschiedlichen Aspekte der Partikelform zu beschreiben.

Abb. 3: Ausdehnung.

Ausdehnung

Die Ausdehnung liefert eine Zahl für das Breiten/Längenverhältnis eines Partikels und ist definiert als (1-[Breite/Länge]). Nach allen Achsen symmetrische Formen wie Kreise und Quadrate haben eine Ausdehnung nahe 0, wobei nadelförmige Partikel Werte in der Nähe von 1 aufweisen. Die Ausdehnung ist mehr ein Hinweis auf die Form an sich als auf die Rauheit der Oberfläche (Bild 3) – eine glatte Ellipse hat eine ähnliche Ausdehnung wie eine ‘gezackte’ Ellipse’ mit dem gleichen Breiten/Längenverhältnis.

Abb. 4: Konvexität.

Konvexität

Konvexität ist die Messung der Oberflächenrauheit eines Partikels und wird berechnet, indem man den Umfang der ‘konvexen Hülle’ des jeweiligen Partikels durch den tatsächlichen Umfang teilt. Die ‘konvexe Hülle’ kann am besten dargestellt werden, indem man ein imaginäres elastische Band um den Partikel legt. Eine glatte Oberfläche unabhängig von der Form hat eine Konvexität von 1, während ein stark gezacktes oder unregelmäßiges Objekt eine Konvexität näher an 0 hat (Bild 4).

Abb. 5: Zirkularität.

Zirkularität

Die Zirkularität ist ein Maß für das Verhältnis des tatsächlichen Umfangs eines Partikels zu einem Kreis mit gleicher Fläche. Ein perfekter Kreis hat eine Zirkularität von 1 während ein sehr stark gezacktes oder unregelmäßiges Gebilde eine Zirkularität nahe 0 aufweist. Intuitiv ist somit die Zirkularität ein Maß für die Abweichung von einem perfekten Kreis. Bild 5 zeigt die Empfindlichkeit der Zirkularität bezüglich der Form an sich (Ausdehnung) und der Oberflächenrauheit (Konvexität). Dieser Formparameter ist insbesondere dort sinnvoll, wo als Endprodukte perfekte runde Partikel gewünscht sind.

Ein weiterer Parameter, der regelmäßig in der Partikelcharakterisierung genutzt wird, ist folgender:

Kreisäquivalente Durchmesser

Der kreisäquivalente Durchmesser wird berechnet, indem die zweidimensionale Fläche eines Partikels gemessen wird und diese den Durchmesser eines flächengleichen Kreises zurückgerechnet wird. Es ist einer von vielen äquivalenten Werten, um die Partikelgröße zu definieren, und kann aus Bildanalysedaten sehr einfach ermittelt werden. Die Berechnung des kreisäquivalenten Durchmessers ist abhängig von der Art, wie die zweidimensionale Aufnahme gemacht wurde, und kann somit nicht direkt mit alternativen Partikelgrößenbestimmungsmethoden verglichen werden, insbesondere dann nicht, wenn die Partikel nicht sphärisch sind.

Abb. 6.

Praktisches Beispiel der Empfindlichkeit eines Prozesses bezüglich der Partikelform

Im Folgenden wird ein Beispiel für die Empfindlichkeit eines pharmazeutischen Prozesses bezüglich der Partikelform aufgezeigt. Eine von vier Chargen eines pharmazeutischen Hilfsstoffes führte immer zu Problemen während der Tablettierung in der pharmazeutischen Produktion. Dies wurde mit der Zeit sehr kostspielig, da die Tablettierung einer der letzten Schritte im pharmazeutischen Herstellprozess darstellt und das Produkt bereits alle teuren Inhaltstoffe enthält.

Der Tablettenhersteller suchte einer Methode, um die Fehlcharge deutlich früher zu identifizieren, möglichst noch im Zustand des Rohmaterials. Mit traditionellen mikroskopischen Untersuchungen und anderen Größenbestimmungen konnten keine Unterschiede zwischen den vier verwendeten Chargen festgestellt werden.
Dann wurde die automatische Bildanalyse eingesetzt, um die Konvexität des Materials der vier Chargen zu bestimmen. Die Konvexität, ein Maß für die Oberflächenrauheit oder die „Gezacktheit“ der Partikeloberflächen der Fehlcharge, lag grundsätzlich im Durchschnittswert deutlich unter den anderen drei Chargen (Bild 6).

Schlussfolgerung

Die Anforderung an höhere Qualität, empfindlichere Messmethoden und für mehr Prozessverständnis in der pharmazeutischen Industrie wurde durch die PAT Initiative deutlich gemacht. Dank fortschrittlichen leistungsstarken PC Prozessoren und modernen digitalen Kameras stellt die Bildanalyse in zunehmendem Maße eine neue Möglichkeit der Größen- und Formbestimmung für diesen Sektor dar.

Schnell verfügbare Partikelform- und -größendaten ermöglichen es Endpunktsdefinitionen von Verarbeitungsprozessen deutlich effektiver zu festzulegen und Unterschiede im Verarbeitungsverhalten verschiedener Chargen rechtzeitig messbar erfassen. Somit liefert die Anwendung der automatisierten Bildanalysetechnik signifikante Verbesserungen sowohl bezüglich Prozesseffektivität als auch Produktqualität.

Mehr über Malvern
Ihr Bowser ist nicht aktuell. Microsoft Internet Explorer 6.0 unterstützt einige Funktionen auf Chemie.DE nicht.